2型糖尿病肺癌患者生存期影響因素分析

李美曄，曲 衛，姜兆順

（解放軍聯勤保障部隊第九六O醫院內分泌科，山東 濟南250031）

糖尿病與肺癌均是影響人類健康的常見疾病，在20世紀30年代，WILSON最早發現2型糖尿?。═2DM）與腫瘤的發生發展有相關性［1］，近年來T2DM與腫瘤的相關性再次被廣泛關注。T2DM合并肺癌患者越來越多，流行病學研究發現：T2DM患者惡性腫瘤發病率高達25%以上，其中患肺癌的患者居前三位，合并T2DM的肺癌患者約占肺癌總數的15%［2］。關于T2DM對肺癌患者預后的影響，目前研究不一致，有研究認為：T2DM使肺癌患者的術后病死率以及全因死亡率均下降［3］，而HATLEN等［4］研究發現：2型糖尿病肺癌患者生存期較單純肺癌患者的生存期長。T2DM與肺癌有共同的發病危險因素及影響愈合的危險因素，因此本文對T2DM合并肺癌患者生存期影響因素，為T2DM合并肺癌患者的臨床治療提供依據。

材料和方法

1 臨床資料

選取2014年至2016年在我院診斷的T2DM合并肺癌的患者43為觀察組，同期診斷單純肺癌不合并T2DM的患者40為對照組，隨訪所有患者的生存期，隨訪時間9～36個月，平均26.6±4.5個月。其中觀察組男21例，女22例，對照組男23例，女17例。平均年齡：觀察組58.5±12.0歲，對照組59.0±13.0歲。觀察組小細胞肺癌13例，非小細胞肺癌30例，對照組小細胞肺癌11例，非小細胞肺癌29例，肺癌的分期：觀察組I期10例，II期患者14例，III患者13例，IV患者6例，對照組I期9例，II期患者15例，III患者11例，IV患者5例。肺癌的治療：觀察組手術切除33例，放療34例，化療12例，靶向治療8例。對照組手術切除33例，放療34例，化療11例，靶向治療9例。

納入標準：①T2DM的診斷符合2010版糖尿病診療指南［5］。②經組織學或病理學診斷為肺癌，肺癌的診斷及分期符合肺癌診療指南［6］。③肺癌的分期、分型不限。④隨訪資料齊全的患者。⑤首次診斷肺癌，未經過治療。⑥所有的患者均先患T2DM后患肺癌。

排除標準：①隨訪資料不全的患者。②合并其他癌癥或非原發性肺癌的患者。③1型糖尿病或因胰腺癌等引起的血糖升高。④患肺癌后患T2DM患者。⑤死于意外等非肺癌原因的患者。

2 研究方法

查閱患者的一般資料，調查所有可能影響患者預后的危險因素，如年齡、性別、肺癌TNM分期、病理分型、遠處轉移、合并癥、吸煙、治療情況、血糖及控制血糖的方法等，隨訪患者的生存情況。

3 觀察及評價指標

無進展生存期（progression freesurvival，PFS）定義為自診斷肺癌接受治療至觀察到疾病進展的時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為自診斷肺癌接受治療疾病進展開始至死亡的時間。在隨訪時間截止，尚存活列為截尾數據。觀察兩組患者的PFS及OS，并將所有可能影響患者生存期的因素進行Kaplan-Meier法生存曲線分析及Cox多因素分析。

4 統計學處理

應用SPSS23.0軟件對數據結果進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示，計數資料均以頻數（頻率）表示。組間比較：方差齊且正態分布者采用獨立樣本t檢驗；方差不齊或非正態分布者采用秩和檢驗。計數資料用χ2檢驗分析?；颊叩纳嫫诜治霾捎肒aplan-Meier法生存曲線分析及Cox多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患者的基本情況

兩組患者的基本情況比較見表1。兩組患者在年齡、性別、是否吸煙、是否有遠處轉移、TNM分期、病理分型、治療方案等方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者的基本情況比較

（續表1）

2 兩組患者PFS、OS比較

兩組患者PFS、OS比較見表2。觀察組PFS時間為7.8±5.1月，對照組PFS時間為11.1±6.1月，觀察組PFS時間明顯短于對照組；觀察組OS時間為15.0±7.5月，對照組OS時間為18.5±8.8月，觀察組OS時間明顯短于對照組。

表2 兩組患者PFS、OS比較

3 患者生存期Cox多因素分析

患者生存期Cox多因素分析見表3。將影響肺癌生存期的相關因素經Cox回歸模型分析發現，患者生存時間與是否合并糖尿病、遠處轉移、病理分期有關，差異具有統計學意義（P＜0.05），而年齡、性別、是否吸煙、病理分型等對總生存期的影響較差，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 患者生存期Cox多因素分析

4 患者Kaplan-Meier法生存曲線分析

患者Kaplan-Meier法生存曲線分析見圖1～圖3。Kaplan-Meier分析結果顯示：合并T2DM的肺癌患者PFS明顯低于單純未合并T2DM的肺癌患者，遠處轉移的的肺癌患者PFS明顯低于無遠處轉移的肺癌患者，IV期的肺癌患者低于II期的肺癌患者，II期肺癌患者低于I期的肺癌患者。

圖1 是否合并糖尿病的生存期曲線

圖2 是否有遠處轉移的生存期曲線

圖3 腫瘤不同分期的生存期曲線

討 論

近年來糖尿病特別是2型糖尿病的發病率越來越高，老年T2DM的發病率高達2.5%，T2DM合并肺癌患者近年來也是有增無減。因T2DM不是單一病因所致疾病，而是由多種危險因素所致的復合病因的綜合征。糖尿病與肺癌具有共同的危險因素，如吸煙是肺癌發生的主要危險因素也可以增加T2DM的患病率。年齡是肺癌及T2DM共同相關的危險因素，隨著年齡的增長，肺癌及T2DM的發病率均增高。高脂肪、高糖類、高熱量飲食是T2DM的危險因素，而此類飲食者與肺癌的發生也有相關性。由上可以推測肺癌及T2DM是可以相互影響發生及預后的。關于T2DM對肺癌的預后，因研究樣本量的不同、研究方法的不同、病例來源不同等、研究結論不同。INAL等［7］研究發現：晚期非小細胞肺癌患者糖尿病與肺癌的生存期相關，而且糖尿病患者的生存期低于非糖尿病患者。一項Meta分析也表明：糖尿病組肺癌患者的OS低于非糖尿病組［HR＝1.25，95%CI（1.10，1.49），P＝0.001］［8］。而有研究認為，合并T2DMD對肺癌患者的遠期生存期及預后影響不明顯［9］。HATLEN等［4］研究發現：T2DM肺癌患者生存期較單純肺癌患者的生存期長，患T2DM的肺癌患者無論在1、2、5年的生存率均較未患糖尿病的肺癌長。本文通過研究發現：觀察組PFS時間為7.8±5.1月，對照組PFS時間為11.1±6.1月，也就是T2DM的肺癌患者PFS時間明顯短于未患糖尿病的肺癌患者；觀察組OS時間為15.0±7.5月，對照組OS時間為18.5±8.8月，T2DM的肺癌患者OS時間明顯短于未患糖尿病的肺癌患者?；颊叩纳嫫诜治霾捎肒aplan-Meier法生存曲線分析及Cox多因素分析發現：除了傳統的因素如遠處轉移、腫瘤TNM分期等影響肺癌患者的預后外，T2DM也是影響肺癌患者預后的獨立危險因素。這可以從以下方面解釋：①高血糖本身為腫瘤的生長提供能量，另外高血糖可以觸發氧化反應，其產生的因子具有損傷血管內皮細胞的作用促進腫瘤的發生發展，T2DM通過改變血管內皮通透性，促進肺癌的轉移，另外T2DM還可以通過表皮生長因子（EGF）及其受體促進肺癌表皮的生長［10］。②胰島素及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）：IGF-1具有刺激肺癌細胞株生長的作用，T2DM的患者會有大量的IGF-1分泌，促進肺癌的發展［11］。③免疫功能的改變：T2DM患者對體內惡變細胞的監視及殺傷作用減弱，可繼發各種感染、反復損傷與修復，可出現細胞惡性轉化起到促癌的作用，尤其是化療的患者［12］。④慢性炎性反應：T2DM患者的脂肪組織可分泌大量炎性遞質，形成慢性炎癥狀態，可調節有絲分裂，促進肺癌的進展［13］。

綜上所述，T2DM合并肺癌無論是無進展生存期還是總生存期均低于單純肺癌不合并T2DM的患者，T2DM合并肺癌患者除了傳統的因素如遠處轉移、腫瘤TNM分期等影響肺癌患者的預后外，T2DM也是影響肺癌患者預后的獨立危險因素。