二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療對多囊卵巢綜合征不孕癥患者雌孕激素、排卵率、妊娠率的影響

陳航華，賀青蓉，張宇，劉翠嫻

（廣東省佛山市高明區人民醫院 1.婦產科；2.檢驗科，廣東 佛山 528500）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是導致女性不孕的常見因素，發病率5%～10%，主要有月經失調、多毛、肥胖、雙側卵巢增大、雄激素過高及胰島素抵抗等表現，其確切發病機制尚未完全明了，一般認為與遺傳、營養、睡眠、內分泌及氧化應激等相關［1］。PCOS 不孕癥的藥物治療主要以口服避孕藥為主，如國內最常使用的炔雌醇環丙孕酮（達英-35），但其作為PCOS 治療的一線藥物仍有爭議，部分研究認為低劑量激素避孕藥可能導致代謝異常，增加心血管疾病發生風險，隨著PCOS 不孕癥的認識愈加深入，其治療方向從促排卵轉向改善胰島素抵抗，國外學者認為胰島素增敏劑二甲雙胍能夠作為PCOS 藥物治療的首選，聯合使用效果較好［2-3］。為探討二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療PCOS 不孕癥的效果，以期為臨床治療提供依據，本文開展了如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲得倫理委員會的備案和批準，收集2017年 1月至2018年11月本院收治的PCOS不孕癥患者114 例為研究對象。納入標準：具有稀發排卵或不排卵及雄性激素高等表現，經超聲、造影等檢查確診為PCOS 不孕癥，診斷標準參照《實用婦科內分泌學》［4］；有正常性生活意欲妊娠；年齡18～40 歲；自愿簽署知情同意書。排除標準：免疫性不孕等其他原因導致的不孕；子宮或輸卵管畸形；對研究藥物過敏或有禁忌證；近期服用影響研究結果藥物；肝腎功能不全；惡性腫瘤；精神分裂等精神疾??；無法配合者。將其以隨機數字表法分為觀察組（n=57）和對照組（n=57）。觀察組年齡24～35（31.21±3.36）歲，體重指數24～28 （26.68±2.70） kg/m2，不孕年限為1～5（2.00±0.42）年；對照組年齡 23～39（32.06±3.36）歲，體重指數 23～30（27.76±3.00） kg/m2，不孕年限為1～6（2.11±0.50）年；經檢驗發現，兩組基本資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者接受炔雌醇環丙孕酮治療，觀察組患者接受鹽酸二甲雙胍片聯合炔雌醇環丙孕酮治療，其中炔雌醇環丙孕酮廠家、批準文號、規格分別為：上海信誼天平藥業有限公司；國藥準字 H20094005；醋酸環丙孕酮 2 mg，炔雌醇0.035 mg；鹽酸二甲雙胍片廠家、批準文號、規格分別為：濟南恒基制藥有限公司；國藥準字H37021405；0.25 g。炔雌醇環丙孕酮服用方法為：1 片/次，一日一次，口服，月經第5 d 開始服用，3 w 為一周期；鹽酸二甲雙胍片服用方法為：500 mg/次，一日3 次，口服，3 w 為一周期。兩組患者均連續治療3 個月經周期，進行隨訪追蹤。

1.3 觀察指標

①雌孕激素：治療前后，收集患者血液標本統一檢測雌二醇（estradiol,E2）、促黃體生成素（luteotropic hormone,LH）、促卵泡刺激素（folliclestimulating hormone,FSH），檢測方法為電化學發光法。②卵泡發育情況：治療后，以彩色多普勒超聲檢查患者卵泡發育、子宮發育情況，記錄成熟卵泡數目、成熟卵泡直徑、子宮內膜厚度。③排卵率、妊娠率及安全性：服藥期間，每周以B 超檢測卵泡生長情況，優勢卵泡（直徑＞16 mm）出現至卵泡直徑達到18 mm 即記錄為有排卵；妊娠檢查方法為B 超，B 超可見胎心搏動即為妊娠；記錄兩組患者服藥期間不良反應發生例數。

1.4 統計學方法

數據均以SPSS 19.0 處理，計量資料如雌孕激素等以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗（在符合正態分布且組間方差齊的情況下）和非參數檢驗（非正態分布和/或方差不齊的情況下）；計數資料如妊娠率、排卵率等以例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組雌孕激素比較

治療3 個周期后，兩組E2、FSH 水平均較治療前升高，LH 較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療 3 個周期后的 E2、FSH 水平高于對照組 （P＜0.05），LH 水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組雌孕激素比較 （±s）

表1 兩組雌孕激素比較 （±s）

組別觀察組對照組t組間值P組間值例數57 E2/(pmol/L)LH/(IU/L)FSH/(IU/L)images/BZ_54_236_1734_409_1972.pngimages/BZ_54_409_1734_539_1972.pngimages/BZ_54_539_1734_765_1972.pngimages/BZ_54_765_1734_988_1972.pngimages/BZ_54_988_1734_1193_1972.png57images/BZ_54_236_2032_409_2270.pngimages/BZ_54_409_2032_539_2270.pngimages/BZ_54_539_2032_765_2270.png16.14 0.000images/BZ_54_765_2032_988_2270.png5.35 0.000images/BZ_54_988_2032_1193_2270.png5.91 0.000

2.2 兩組卵泡發育狀況比較

治療3 個周期后，觀察組成熟卵泡數目高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組成熟卵泡直徑和子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組卵泡發育狀況比較 （±s）

表2 兩組卵泡發育狀況比較 （±s）

組別觀察組對照組t值P值例數57 57成熟卵泡數目/個1.65±0.40 1.30±0.35 4.972 0.000成熟卵泡直徑/mm 19.12±2.02 18.64±1.59 1.410 0.161子宮內膜厚度/mm 9.27±1.24 9.24±1.06 0.139 0.890

2.3 兩組排卵率、妊娠率及安全性比較

治療3 個周期后，觀察組87.72%的排卵率和35.09%（20/57）的妊娠率高于對照組的64.91%（37/57）和17.54%（10/57），差異有統計學意義（P＜0.05）；治療3 個周期期間，觀察組不良反應發生情況為：惡心1 例，腹痛1 例，腹瀉1 例，頭痛1 例；對照組出現腹瀉1 例，腹痛1 例；觀察組7.02%（4/57）的不良反應發生率與對照組的3.51%（2/57）相較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組排卵率、妊娠率及安全性比較 例（%）

3 討論

PCOS 不孕癥可占據女性無排卵性不孕總數的75%，作為一類以內分泌失調、代謝異常為主要表現的排卵障礙性疾病，大部分患者能夠通過調節內分泌、促進優勢卵泡生長以取得妊娠的效果［5］。但目前PCOS 不孕癥的治療方案仍無定論，治療藥物多樣，尋找安全、有效的治療方案十分重要［6］。

本研究對比鹽酸二甲雙胍片聯合炔雌醇環丙孕酮治療和炔雌醇環丙孕酮單獨治療的效果，在雌孕激素水平的比較上發現，觀察組患者治療后的E2、FSH 水平改善更佳。炔雌醇環丙孕酮主要成分是醋酸環丙孕酮、炔雌醇，作為一類復合口服避孕藥，其直接作用于子宮內膜，抑制子宮內膜的過度增生，對雄激素、促性腺激素、LH、雄激素激活相關蛋白等有抑制作用，競爭性結合雄激素受體，降低卵巢源性雄激素水平，改善雄激素過高引起的多毛、痤瘡等臨床癥狀，多數研究表明，其單獨治療的效果并不理想［7］，本研究對照組患者雌孕激素有一定的改善，但改善效果不如觀察組的原因，如周知等［8］的研究發現，單獨使用炔雌醇環丙孕酮的LH、E2及FSH 等激素水平的改善效果明顯差于聯合用藥。二甲雙胍為國內外2 型糖尿病首選治療藥物，在糖尿病的藥物治療中占據重要地位，有可靠的降糖效果和良好的耐受性［9］。由于胰島素抵抗、糖代謝異常和生殖功能障礙是PCOS 不孕癥主要的疾病表現和病理基礎［10］，二甲雙胍作為一類胰島素增敏劑，能夠抑制肝臟葡萄糖的分泌，同時能夠影響PCOS 不孕癥患者顆粒細胞的分泌功能，調節FSH、E2及黃體酮等激素表達平衡，促進卵泡發育和排卵［11］，表2可見觀察組患者成熟卵細胞數目明顯高于對照組，說明二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮從不同途徑、不同靶點改善患者胰島素抵抗和內分泌失調，最終達到調節內分泌、創造排卵有利條件的目的，使得觀察組排卵率、妊娠率優于對照組。覃慶媛等［12］納入84 例PCOS 不孕癥患者進行相似研究，發現聯合用藥排卵率和妊娠率分別為73.81%、52.38%，明顯高于單獨用藥的52.38%和28.57%，本研究觀察組的妊娠率和排卵率不同于其觀察組結果，可能與排卵和妊娠受多種因素影響有關，但可以說明聯合用藥療效較單獨用藥更為顯著。在安全性方面，聯合用藥并未明顯增加不良反應，安全性可靠。

綜上所述，二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮可有效調節PCOS 不孕癥患者雌孕激素水平，改善內分泌失調和胰島素抵抗癥狀，有利于排卵和妊娠，且安全性可靠，可作為PCOS 不孕癥治療的較佳選擇。