IgG4相關性甲狀腺疾病研究的最新進展

明 慧，陳援浩，吳振夫，余 輝，2

［1.鄂東醫療集團黃石市中心醫院（湖北理工學院附屬醫院）核醫學科，湖北 黃石435000；2.腎臟疾病發生與干預湖北省重點實驗室，湖北 黃石435000］

IgG4-RD是一種慢性纖維炎性疾病，其特征是受累器官彌漫性或局灶性增大、血清IgG4水平升高［1］，可累及全身單個或多個器官，甲狀腺是頭頸部最常見的累及部位之一［2-3］。IgG4相關性甲狀腺疾?。↖gG4-RHT）基本分為四個亞型［2-4］，分別是里德爾甲狀腺炎（Riedel’s thyroiditis，RT）、IgG4相關的橋本甲狀腺炎（IgG4-related Hashimoto′s thyroiditis，IgG4-HT）、纖維變異性橋本甲狀腺炎（fibrosing variant of Hashimoto thyroiditis，FVHT）以及IgG4水平升高的Graves病。

1 流行病學

2003年，KAMISAWA等［5］認識到自身免疫性胰腺炎患者可能在胰腺之外有廣泛的器官參與，提出“IgG4相關性自身免疫性疾病”一詞。2005年，在自身免疫性胰腺炎患者中發現甲狀腺功能減退與甲狀腺球蛋白抗體陽性有關，促使對IgG4-RTD進行研究［6］。2009年，LI等［7］根據免疫組化染色的結果，將HT分為兩個亞型，即IgG4-HT和非IgG4相關HT，這是首次將IgG4-RD與甲狀腺疾病聯系在一起。隨后，IgG4-RTD逐漸被認識起來。

2 發病機制

IgG4-RD的發病機制尚不完全清楚，目前大多數關于IgG4-RD發病機制的研究都是基于自身免疫性胰腺炎。IgG4-RTD的發病機制與其類似。遺傳因素、病毒感染、抗原抗體反應和過敏現象似乎都起著關鍵作用。IgG4-RD還被證實與惡性腫瘤有關，IgG4-RD惡性發展的發生率及危險因素尚不清楚，結直腸癌、膽道癌和甲狀腺癌是主要類型［8］。

2.1 遺傳因素

某些遺傳因素已被報道與自身免疫性胰腺炎的易感性有關，如日本患者的HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401單倍體可能在抗原呈遞和誘導自身免疫應答中發揮作用［9］。家族性的IgG4-RD似乎很少見，COMINGS等［10］曾報道過2個兄弟姐妹患有多灶性纖維硬化和RT，因而提出過去很可能遺漏了一些家族性的形式。

2.2 病毒感染

最近NAGATA等［11］將Epstein-Barr病毒通過RNA編碼、雜交進入細胞組織中，結果發現培養的細胞組織表面的IgG4／IgG比值比對照組高，因而認為Epstein-Barr病毒可活化刺激IgG4的產生，導致血清IgG4水平升高。

2.3 過敏反應

MAEHARA等［12］建立了抗原抗體反應及過敏現象的IgG4-RD發病機制模型，根據該模型，IgG4-RD的致病過程可能是由免疫系統對感染、共生微生物、食物和環境過敏原的反應引起的，組織損傷導致CD4＋細胞毒性T淋巴細胞活化，浸潤受影響的組織，介導炎癥和纖維化。目前尚不清楚IgG4是否在IgG4-RD的發病機制中起中心作用，或是由于IgG4抗體無法交聯抗原形成免疫復合物并激活補體系統。

3 診斷

IgG4-RHT的組織學特征為甲狀腺濾泡間纖維化、甲狀腺濾泡變小、濾泡細胞明顯變性、巨細胞／組織細胞浸潤增加［4］。而與IgG4無關的橋本甲狀腺炎則以小葉間纖維化為主，無其他組織學特征［13］。另外在患者血清IgG4未升高時，IgG4免疫染色對診斷尤其重要［14］。IgG4／IgG漿細胞比例大于40%被認為更有診斷價值［15］。不過，在部分風濕性關節炎和Castleman綜合征等炎癥條件下，IgG4／IgG漿細胞比例也會升高［16］。

2011年國際病理會議上提出了IgG4-RD診斷標準［17］。臨床特征：①一個或多個器官存在典型的彌漫性或局限性腫大或團塊；②血清IgG4水平增高（≥135g／L）。組織學特征：彌漫性淋巴漿細胞浸潤及纖維化、IgG4陽性漿細胞浸潤，IgG4陽性漿細胞／IgG陽性漿細胞 ＞40%，且 ＞10個IgG4陽性漿細胞／HPF（高倍鏡）。會議提出，不同受累器官應該有不同的IgG4陽性漿細胞計數標準，然而，此次會議并沒有明確提出甲狀腺組織的IgG4計數標準。

CARRUTHERS發現當血清IgG4的截止值設置在135g／L以上時，診斷IgG4-RD的靈敏度和特異性分別為90%和60%，還可用于判斷疾病活動度和預測早期復發［1］。然而也有研究者發現約20%～30%具有典型組織學和免疫組織化學表現的患者，血清IgG4水平正常［18］。對于IgG4-RTD疾病，超聲是目前影像學檢查最常用的方法，IgG4-HT表現為甲狀腺彌漫性低回聲，而非IgG4甲狀腺炎則伴有彌漫性粗回聲［19］。這可能是由于IgG4-HT間質纖維化和濾泡細胞變性程度較高所致。在RT病例中，超聲提示低回聲區，CT表現出低密度浸潤性腫塊，造影后腫塊回聲略有增強，MRI顯示T1和T2圖像低信號［14］。在排除其他惡性疾病的情況下，CT／MRI結合PET檢查已被用于診斷，特別是對治療后進行疾病監測起著很大作用；當懷疑甲狀腺外疾病時，CT和FDG-PET掃描可能有助于確定疾病的范圍和活動［20］。

4 分類

4.1 RT

在1896年，RIEDEL［21］首次報道甲狀腺的一種堅硬的浸潤性病變，而后稱之為RT，當時一致認為是惡性的，結果病理結果不支持。由于甲狀腺廣泛的纖維化，并發現其他相關器官參與，如腹膜后纖維化、胰腺纖維化、縱隔纖維化、眼眶假瘤、硬化性膽管炎等，因而認為RT與其他纖維硬化疾病有關［22］。RT表現出與IgG4-RD一致的幾個特征，包括浸潤性纖維化、閉塞性靜脈炎及與其他纖維硬化疾病相聯系，現在被認為是IgG4-RD的變體［23］。RT主要影響女性，多表現為頸部硬塊，并有氣管狹窄、吞咽困難和聲帶麻痹等壓迫癥狀［24］。大多數患者甲狀腺功能正常，隨著甲狀腺逐漸被浸潤，30%～40%的患者最終發展為甲狀腺功能減退［25］。在RT患者中，30%的患者在發病過程中出現其他器官纖維化病變［26］。RT的組織病理學診斷標準為：①甲狀腺部分或全部組織纖維化的炎癥過程；②侵犯周圍組織，包括帶狀肌肉；③炎性細胞浸潤，無巨細胞、淋巴濾泡、癌細胞或肉芽腫；④閉塞性靜脈炎；⑤未發現腫瘤［27］。WANG等［27］研究5例RT患者臨床資料發現，RT與IgG4-RD光鏡下具有相似的病理組織學表現，免疫組織化學染色顯示RT中IgG4值及IgG4／IgG比值不同程度增高，部分符合IgG4-RD的診斷標準，推測RT屬于IgG4-RD。

4.2 IgG4相關的HT

HT是甲狀腺特異性疾病，與RT不同，它與IgG4-RD的其他全身表現沒有關聯［28］。HT根據血清IgG4水平可分為兩組：IgG4-HT和非IgG4-HT［13］。在JOKISCH等［13］的研究中，大多數IgG4-HT無其他器官受累，原因可能是IgG4-HT在其他器官系統中與IgG4-RD在形態學上不同，只發現IgG4陽性漿細胞和致密纖維化，而未發現嗜酸性粒細胞增多或閉塞性靜脈炎；另一種解釋是IgG4-HT細胞形態差異是由于IgG4陽性漿細胞的積累繼發于自身免疫性甲狀腺炎。發現與非IgG4-HT組相比，IgG4-HT組患者年齡較大，同時超聲顯示甲狀腺低回聲區域增大［29］。IgG4-RHT的主要組織學特征為甲狀腺濾泡間纖維化、甲狀腺濾泡變小、明顯的濾泡細胞變性、巨細胞／組織細胞浸潤增加，而與非IgG4-HT以小葉間纖維化為主，無其他組織學特征［30］。IgG4-RHT比RT的纖維化更明顯，無甲狀腺外浸潤，不涉及其他器官［26］。臨床研究發現，IgG4-RHT臨床進展很快，最終可發展為亞臨床甲狀腺功能減退，超聲表現為彌漫性低回聲，且其循環中甲狀腺自身抗體水平高于非IgG4-HT［29］。

4.3 FVHT

FVHT最先由HASHIMOTO提出，1974年KATZ等［31］將其重新定義為HT的一個特殊亞型。FVHT的發病機制是有爭議的，有些人認為FVHT是進展性HT的晚期表現［13］，一部分人則認為在長期隨訪中，HT仍處于靜止狀態，伴有少見的進展性纖維化［32］。最近一些關于IgG4-RD的研究表明FVHT代表甲狀腺的IgG4-RD［24，28］。FVHT特征性表現為甲狀腺在短期內明顯增大，患者常有明顯的頸部壓迫癥狀，多伴有明顯的甲狀腺功能減退，臨床上通常與腫瘤性疾病難以鑒別［13］。FVHT鏡下可以看到廣泛的纖維組織替代甲狀腺實質，伴大量淋巴細胞浸潤，但病變均僅局限于甲狀腺組織內［33］。FVHT很可能是IgG4-RHT的一部分，但目前沒有明確的組織學標準來區分它們。

4.4 IgG4水平升高的Graves病

與IgG4-RD相關的Graves病例也有報道［34-35］。最近的研究發現Graves患者血清IgG4水平隨治療時間變化，與甲狀腺功能無關，提示IgG4可能與Graves有間接關系［36］。同時研究者在回顧性分析甲狀腺眼病患者IgG亞型時發現，20.8%患者血清IgG4水平與IgG4-RD一致［37］。在接受甲狀腺切除的1484名Graves病患者中，11例患者（0.74%）在甲狀腺基質中出現彌漫性淋巴漿細胞浸潤，研究認為患有持續性甲亢的Graves病患者，甲狀腺中富含IgG4陽性漿細胞的彌漫性淋巴漿細胞浸潤，未見伴隨的纖維化或閉塞性靜脈炎［38］。

5 治療

目前認為IgG4-RHT治療方法與IgG4-RD治療方法基本相同。

5.1 糖皮質激素

研究者發現糖皮質激素對IgG4-RD治療有效，予以口服潑尼松龍40 mg／d，所有患者在治療4周后癥狀緩解，并在影像學上明顯改善，同時血清IgG4濃度及血清IgG4／IgG比值均明顯低于各自基線值，血清中位IgG濃度也顯著降低［39-40］。KIM等［41］建議先用強的松40 mg／d，持續4周，然后在7周的時間里逐漸減少，每周減少5mg，到11周停用。日本學者建議初始劑量為強的松0.5～0.6 mg／（kg·d）或固定劑量30～40 mg／d，持續2～4周，然后每1～2周逐漸減少5～10 mg／d，強的松的低維持劑量為2.5～5 mg／d，從6個月持續到3年［15，18］。2011年日本國際共識指出，有亞臨床癥狀及活動性的IgG4-RD患者應給予治療，皮質醇治療是治療的一線藥物，對大部分患者有很好的療效［17］。雖然通常糖皮質激素在大多數情況下可緩解病情，但其長期應用的副作用大及患者耐受性差，臨床發現25%～50%的患者在減量、維持低劑量或停藥后出現病情反復或復發［40］。

當疾病涉及甲狀腺時，糖皮質激素仍然是RT治療的主要藥物，它可以緩解上呼吸道癥狀、呼吸困難和喉返神經受累情況，并縮小體積、降低硬度［42］。已經證明在疾病的早期糖皮質激素可以減少疾病的進展，其起始劑量為15～100mg／d，在幾周到幾個月的時間內慢慢減量［23］。糖皮質激素使用后緩解率尚不清楚，但在劑量減少時可復發［4］。

5.2 免疫抑制劑

對于少數無法使用糖皮質激素的患者，開始嘗試免疫誘導緩解治療。研究顯示甲氨蝶呤、環孢素、環磷酰胺、利妥昔單抗等對部分不能耐受皮質醇治療的患者有效［32］。張盼盼等［43］分析346例IgG4-RD臨床特征發現，初始治療時33.5%患者單用糖皮質激素，52.6%患者糖皮質激素聯合免疫抑制劑，4.9%患者單用免疫抑制劑，9.0%患者未予藥物治療，97.1%患者病情改善或穩定。

5.3 生長抑制劑

對于糖皮質激素復發患者，他莫昔芬已成功應用。有報道發現他莫西芬或聯合糖皮質激素持續治療或單一治療都可獲得好的療效，其可能通過影響TGF-β的生成來抑制成纖維細胞的功能，特別是在控制癥狀和縮小病灶體積方面［30］。10～20mg他莫西芬或聯合糖皮質激素持續治療或單一治療都被報道是成功的，特別是在癥狀控制和病理組織塊的減少方面。研究發現不吸煙者比吸煙者治療效果好［25］。

雖然糖皮質激素及免疫抑制劑等藥物是目前IgG4-RD的首選治療，但對于IgG4-RTD不作為常規使用［33］。目前的治療還是以調整和盡早恢復甲狀腺激素代謝水平為主，密切隨訪，從而減少甲狀腺功能異常波動對機體造成的危害［32］。

5.4 手術

當甲狀腺硬塊有氣管狹窄、吞咽困難和聲帶麻痹等壓迫性癥狀，可考慮行手術治療。研究發現，甲狀腺全切除術后，血清IgG4水平明顯下降，且?；謴偷秸７秶?］。

6 總結

IgG4-RTD是近年來發現的一種新型疾病，包括RT、FVHT、IgG4-HT以及IgG4水平升高的Graves病。這些疾病的發病機制尚不清楚，也沒有明確的診斷標準。目前還不清楚治療是否應該針對疾病，是否與甲狀腺癌有關還有待證實。雖然IgG4-RTD是一種少見的甲狀腺炎，但在臨床環境中對其進行正確的識別，對于進一步了解其發病機制和病程具有重要意義，可能有助于更好的治療及預后。