伽瑪刀放射治療原發性三叉神經痛的長期隨訪分析

王亮亮 頓志平 張銘 孫振偉 王成偉 樊躍飛

目前伽瑪刀放射治療（gamma knife surgery，GKS）是原發性三叉神經痛（primary trigeminal neuralgia，PTN）的主要治療方式之一[1]。經過多年的經驗積累，GKS的治療方案日趨完善，伽瑪刀設備也已發展到第7代，山東大學第二醫院2016年引入的Leksell Perfexion伽瑪刀，其精度及自動化較之前幾代明顯提高。本研究回顧性分析山東大學第二醫院神經外科采用GKS治療PTN患者的長期隨訪結果，評估其療效、安全性及影響預后的因素，現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選取我科自2016年5月至2019年12月53例接受GKS的PTN患者為研究對象。納入標準：（1）根據第十版國際疾病分類，由2名副高以上神經外科醫師明確診斷；（2）口服藥物無法有效緩解疼痛、不能耐受藥物副反應或既往手術治療無效；（3）術前均完善顱腦飛行時間序列及穩態構成干擾序列除外顱內占位性病變。排出標準：（1）由于腫瘤、炎癥、多發性硬化、蛛網膜囊腫等疾病導致的三叉神經痛（trigeminal neuralgia，TN）；（2）合并面肌痙攣或舌咽神經痛；（3）失訪患者。入組患者均被告知手術療效、并發癥及科研用途等，并簽署知情同意書。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》（www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.htm）。

二、資料收集

住院時登記患者年齡、性別、病程、疼痛部位、疼痛程度、既往治療史、基礎疾病、伽瑪刀治療劑量等。出院后通過電話、門診、網絡等隨訪患者術后效果、并發癥及后續治療情況。

三、手術方法

于患者頭部針孔處局部麻醉后安裝Leksell立體定向框架，用層厚2 mm的顱腦Bravo序列定位，并與術前的飛行時間、穩態構成干擾等序列融合，以三叉神經根部腦池段為中心放置2個4 mm準直器靶點，周邊劑量為37.5～45.0 Gy，等劑量線為50%，中心劑量為75～90 Gy，16 Gy的等劑量線覆蓋腦干邊緣的垂直距離不超過3 mm（圖1）。治療計劃傳至perfexion伽瑪刀操作臺后，自動化完成治療計劃。術后即拆除頭架，予以脫水等對癥治療。繼續使用卡馬西平控制疼痛，根據后期疼痛程度調整用藥劑量，逐漸減少至停藥，定期隨訪。

四、療效評估指標

根據巴羅神經學研究所（Barrow Neurological Institute，BNI）分級評估TN的術前及術后的情況[2]：1級，沒有疼痛；2級，偶發疼痛，不需要藥物治療；3級，輕度疼痛，藥物可以緩解疼痛；4級，中度疼痛，服用藥物無法緩解全部疼痛；5級，重度疼痛，服用藥物無緩解。疼痛緩解率=治療后（1級+2級+3級）例數/總例數。

五、統計學分析

圖1 伽瑪刀治療計劃：伽瑪刀治療靶點選擇三叉神經根部腦池段，邊緣劑量40 Gy，等劑量線50%

使用SPSS22.0軟件進行統計分析。計量資料采用Shapiro-Wilk（S-W）方法進行正態分布檢驗，服從正態分布的指標以均數±標準差（Mean±SD）表述，不服從正態分布的指標以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示。術前BNI與術后BNI的比較采用Wilcoxon符號秩檢驗。對性別、年齡、側別、病程、既往手術治療、血管壓迫、中心劑量進行分類數字轉換，以例表示，采用Fisher確切概率法。對單因素分析中有統計學意義的指標進行多因素分析，采用有序多元Logistic回歸。檢驗水準均取雙側α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

一、臨床特征

伽瑪刀治療的PTN患者53例，其中女性34例，男性19例，平均年齡為69.09歲（40～90歲）。本組患者中，右側PTN 29例，左側PTN 24例。TN分布在第Ⅰ支、第Ⅱ支、第Ⅲ支、第Ⅰ～Ⅱ支、第Ⅱ～Ⅲ支、第Ⅰ～Ⅲ支的患者分別為2、14、12、7、14、4例。53例PTN患者術前MRI發現血管壓迫的患者共有29例，平均病程為4（2，6.5）年。平均住院費用為12 236元。

二、術后療效

伽瑪刀術后疼痛緩解的起效時間約為35（7.5，85）d。伽瑪刀治療后疼痛緩解率為90.57%。術后TN完全緩解的患者有22例，術后BNI改善3個等級但BNI未達到1級的患有6例，術后BNI改善2個等級但BNI未達到1級的患者有12例，術后BNI改善1個等級的患者有10例，術后BNI無改善的患者有3例。伽瑪刀治療術后BNI分級比術前BNI分級明顯改善，其差異具有統計學意義（Z=-5.961，P＜0.001，表1）。

表1 術前與術后BNI分級的改變

三、術后并發癥和復發

伽瑪刀術后的并發癥發生率為18.87%（10例），其中面部麻木9例（16.98%）、眼干1例（1.89%）。無其他顱神經及腦干受損的癥狀和體征，無死亡病例。伽瑪刀治療后復發8例（15.09%），平均復發時間359.38（180～673）d。

四、影響預后的單因素分析

單因素分析結果顯示病程和既往手術治療影響術后PTN的改善，差異具有統計學意義（P＜0.05，表2）。

五、影響預后的多因素分析

將病程、既往手術治療史與術前術后BNI改變進行有序多分類Logistic回歸分析，模型擬合優度檢驗顯示模型擬合度好，本模型優于只有常數項的模型（χ2=11.317，P=0.003），結果顯示僅病程與術后BNI的改善有統計學意義，病程短的患者與病程長的患者相比，伽瑪刀治療預后良好的可能為4.446倍（表3）。以BNI改變4個等級為參考，0個等級/其他等級、0個等級+1個等級+2個等級/其他等級、0個等級+1個等級+2個等級+3個等級/4個等級的截距分別為-1.977、1.330、3.075。

表2 影響術后BNI評分的單因素分析

討論

目前，PTN發病機制仍不明確，最為廣泛認可的發病機制為血管壓迫理論，即三叉神經根處受血管壓迫導致疼痛[1]。因為該處三叉神經與周圍血管關系密切，而且該段為施萬細胞與膠質細胞過渡階段，對血管壓迫敏感。還有一種學說為PTN由中樞感覺性癲癇樣放電導致，卡馬西平治療有效是該假說的有力證據之一。伽瑪刀治療后TN可減輕或完全緩解，而三叉神經的感覺和運動功能仍得以保持，其生物學效應機制有可能是γ 射線焦點處使部分神經纖維軸突變性，導致電生理信號傳導的阻滯，從而減輕或緩解疼痛。Kondziolka等[3]用靈長類動物實驗模型模擬PTN的GKS治療，實驗結果表明靶點中心局部軸突退變，伴有少量壞死組織，周圍環繞正常的神經髓鞘結構，此動物模型可以部分解釋GKS在保護三叉神經功能的同時達到緩解疼痛的目的。

表3 伽瑪刀放射治療原發性三叉神經痛患者預后影響因素的多因素分析

GKS治療過程中最關鍵的因素是靶點的位置與劑量。Kondziolka等[4]提出低劑量治療的疼痛緩解率低，而高劑量治療的并發癥較多，結果表明70～90 Gy是較為合理的治療劑量。靶點位置及數量目前未達成一致觀點，近年多項研究表明靶點位于三叉神經根部雖然比三叉神經半月節后根的療效高，但更易出現面部神經功能減退[5-6]。Flickinger等[7]的前瞻性隨機對照研究結果顯示，單靶點與雙靶點均可有效緩解PTN，雙靶點卻容易出現面部麻木等并發癥，但后續多項研究結果顯示GKS治療后雙靶點有更好的療效，并且并發癥與靶點數量無關。本研究的中心劑量多為80 Gy，靶點選擇三叉神經根腦池段，采用雙靶點治療，該治療方案兼顧各項研究的優缺點，在提高療效的同時可減少腦干覆蓋面積以避免三叉神經根部較高的并發癥發生率。

GKS治療PTN的療效已被多項研究所證實。Zhao等[8]采用雙靶點治療PTN，247例患者經GKS治療后，87.9%的患者疼痛緩解，64%完全緩解。與之類似，本研究中患者疼痛緩解率為90.57%。本中心GKS治療后疼痛緩解的起效時間為7～173 d，多項研究也報道其治療后疼痛緩解起效時間范圍為10～90 d，平均起效時間約為14 d[9-10]。但因GKS治療PTN后患者疼痛的起效時間跨度大、長短不一，最遲的疼痛緩解可達術后6～12個月，因此本研究將治療失敗的最后時間定為術后1年[11]。如GKS治療1年后無疼痛緩解，則可再次行GKS治療或其他治療。面部麻木為GKS治療PTN的主要并發癥，Tuleasca等[9]和Regis等[12]將既往多項研究結果進行分析計算，GKS之后發生面部麻木并發癥發生率約19%，本研究并發癥總發生率為18.87%。因此，GKS是治療PTN安全有效的方法。

本研究單因素分析結果示，PTN患者的病程與GKS治療效果相關，在多因素分析中，病程依然是影響預后的預測指標，患者病程越長，其疼痛緩解的程度可能越低，病程＜4年的PTN患者在接受GKS治療后疼痛緩解更明顯。既往研究也多次證實該結論，Mousavi等[13]發現病程＜3年的PTN患者的接受GKS治療后，其術后疼痛緩解起效時間短，疼痛持續緩解的時間長。Lee等[14]分析了108例難治性PTN患者治療資料，發現病程＜5年是GKS術后疼痛緩解和起效快的可靠預測指標。較長的病程不利于GKS治療PTN后疼痛的緩解，筆者考慮可能因PTN患者的三叉神經因血管壓迫等因素長期作用而導致的三叉神經變性改變的范圍及程度加重，對GKS精確治療的反應性降低，從而術后患者疼痛緩解程度及起效時間均不如病程短的患者。所以對于PTN患者在藥物無法控制時可早期進行GKS治療，改善患者預后及生活質量。

本研究單因素分析顯示既往手術史與GKS治療PTN預后不良相關，但多因素分析時并不影響GKS的預后。Fountas等[15]對比57例沒有既往手術史與49例有既往手術史患者的預后，發現GKS術后疼痛緩解率分別為92.9%（無既往手術史）、85.7%（有既往手術史），但2組的并發癥發生率無明顯差異。Martinez Moreno等[16]進行的GKS治療后長期隨訪研究結果顯示有既往手術患者的疼痛緩解不如無既往手術者（分別為97.5%、87.5%）。與以上結果相類似，本研究結果單因素分析既往手術史是影響GKS預后的不良因素，多因素分析時其影響較弱，分析原因可能是：本研究患者數量較少，且采用術前術后BNI改變而非籠統的有效率，更能真實具體地反應疼痛的變化，需在后續研究中累積患者數量、延長隨訪時間，進一步提高數據的可靠性。

綜上所述，GKS治療PTN療效顯著、定位精準、并發癥少，是PTN的主要治療方式。因病程及既往手術史影響GKS治療效果，對于確診的PTN患者應建議其早期首選GKS治療，如果GKS治療后效果欠佳可再次GKS治療或結合其他治療方式綜合治療。

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