破血逐瘀法治療腦出血超早期臨床療效和安全性評價

梁仔 江慶炎 肖劉福 蘇觀利 陳璞

腦血管病是全球排名第1 位的致殘原因和第2位的致死原因，其中腦出血約占急性腦血管病的30%，起病急驟，病情危重，急性病死率約30%～40%，而存活者中殘疾率為70%～80%，且約40%為重殘[1-2]。積極有效的早期治療對最大限度地降低病死率和致殘率至關重要，中醫藥治療腦出血急性期療效肯定，對降低死亡率和致殘率起著不可忽視的作用。自“七五”計劃攻關以來，國家八五公關課題組把破血逐瘀作為急性腦出血的主要治法之一，結果均顯示了一定的有效性，有效降低了急性腦出血的病死率及致殘率[3]。近年來，破血逐瘀療法在治療急性期腦出血的大量臨床實踐中得到廣泛運用，但目前學界對活血化瘀藥物治療急性腦出血的時機仍存在較大爭議[4]。尤其是對于在急性腦出血的超早期（24 h 以前），活血化瘀藥物的應用是否安全仍未達成共識。本研究對超急性期應用破血化瘀藥治療腦出血的有效性、安全性進行了初步研究，現將結果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究納入2019 年1 月至2020 年6 月廉江市人民醫院腦卒中科收治80 例急性腦出血患者，隨機分為觀察組和對照組，每組40 例。隨機方案和藥品設盲由廉江市人民醫院臨床試驗方法學團隊負責執行。納入標準：（1）診斷標準符合1995 年中國全國第四屆腦血管病學術會議修訂的標準，即多有高血壓病史，經CT 腦掃描證實為急性腦出血，且未達到手術指征；（2）年齡18～70 歲；（3）無腦疝；（4）發病時間在6 h 內；（5）GCS 評分≥6 分；（6）簽署知情同意書。排除標準：（1）經檢查證實腦出血由腦腫瘤、腦外傷、血液病、腦血管畸形（先天異常）或動脈瘤等引起；（2）發病前1 個月內有新發腦梗死、心肌梗死和下肢動脈血栓者；（3）發病時有嚴重消化道出血，需禁食和胃腸減壓不宜口服中藥者；（4）發病后24 h 內進展達到急診手術指征者；（5）患者伴有嚴重的心、肝腎功能損害；（6）不能耐受中藥，過敏體質；（7）發病初期即表現為嚴重腦疝患者；（8）依從性較差者。脫落標準：（1）納入病例發生嚴重不良事件、不良反應以及出現并發癥不宜繼續接受試驗的病例；（2）受試者依從性差，觀察中自然脫落、失訪，未完成臨床試驗全程觀察的病例；（3）無明確原因，簽署知情同意書后受試者自行要求撤回知情同意書退出研究者；（4）資料不全影響療效和安全性判定者。

本研究已經本院醫學倫理委員會審核通過（批號：廉人醫務字[2018]43 號）。

二、治療方案

所有納入研究的患者除下述差異性治療措施外，其他治療方案均參照出血性腦卒中診療原則進行。差異性治療方案如下：

觀察組：一般西醫治療+中藥（原方）口服，每次1 劑，每日2 次，服用2 周。中藥原方組成：水蛭、虻蟲、生大黃、生蒲黃、瓜蔞、三七、龜板膠、石菖蒲。方解：破血化瘀，泄熱醒神，豁痰開竅。方中用水蛭、虻蟲為破血化瘀的主藥，目的在于化除五邪邪毒（瘀、痰、熱、風、濁毒），方中用生大黃、石菖蒲泄熱醒神，輔以生蒲黃、瓜蔞豁痰開竅，方中用三七活血而不止血，末以龜板膠契合“髓虛毒損”病機，填精補髓。全方共奏破血化瘀、填精補髓、泄熱醒神，豁痰開竅功效。

對照組：一般西醫治療+中藥安慰劑（原方安慰劑）。一般西醫治療：即基礎治療，包括一般治療（生命體征檢測和維持、以氨甲環酸等止血藥物使用、電解質和酸堿穩定維持、神經營養藥物等）及對癥治療，治療方案均遵循《中國腦血管病指南》。

三、療效評價標準

1.首要研究指標：（1）在發病入院時、發病后24 h 及第3、7、14 天各復查1 次頭顱CT，評估血腫大小，以及發病24 h 內血腫擴大率；（2）不良發應發生率；（3）14 d 內患者的病死率；（4）90 d 隨訪的致殘率[改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）標準]。

2.次要研究指標：（1）意識評估（GCS 評分）：入院時、治療后24 h、治療后7 d；（2）神經功能缺損評估[美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）][5]：入院時、治療后24 h、治療后7 d；（3）生活能力評估[Barthel 指數（Barthel index，BI）][6]：治療后第90 天；（4）社會功能活動問卷（functional activities questionnaire，FAQ）[7]：治療后第90 天。

3.炎癥指標：患者治療前及治療后第3、10 天時收集血清樣本，通過酶聯免疫吸附實驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定樣本中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的水平。

四、統計學分析

采用EpiDatal6.0 軟件包建立數據庫，采用SPSS20.0 軟件進行數據統計分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（Mean±SD）表示，組間比較采用t 檢驗。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

2 組患者的性別構成比、年齡、發病時間、入組時血腫量、GCS 和NIHSS 評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有較好的可比性。觀察組和對照組患者的血腫擴大率、不良反應發生率、14 d 內病死率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），超急性期應用破血逐瘀藥未明顯增加安全風險。與對照組比較，觀察組患者治療后第7 天時GCS 評分更高，NIHSS 評分更低，差異有統計學意義（P＜0.05），即患者的意識和神經功能恢復較對對照組更好。治療后第90 天時，觀察組患者BI 指數高于對照組、FAQ 評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組患者的臨床預后更好。2 組患者治療前的炎癥指標TNF-α 和IL-1β 對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），但觀察組患者在水腫高峰期（第3 天）和高峰期后（第10天）TNF-α 和IL-1β 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），即患者的炎癥水平被更加有效控制。具體信息見表1。

討論

破血逐瘀療法在治療急性期腦卒中的大量臨床實踐中得到廣泛運用，體現了一定的優勢[8-9]。但是，目前對活血化瘀藥物治療急性腦出血的時機仍存在較大爭議，尤其是在急性腦出血的超早期（24 h 以前）應用活血化瘀藥物是否安全仍未達成共識，而且缺乏高質量的大規模臨床試驗研究?？紤]到大多數活血化瘀藥物有抗血小板聚集、抗凝血酶等作用，很多醫家開始慎重使用活血化瘀藥物。趙芳芳等[9]提出24 h 后使用活血化瘀藥物可能更安全。近年來，隨著中醫藥基礎研究的進步，已有研究提示超早期使用活血化瘀藥物可以減輕腦水腫、促進血腫吸收、改善神經功能，并從一系列的分子、蛋白等微觀水平證明其治療作用[10-12]。另外也有臨床研究提示超早期使用活血化瘀藥物治療可能是有效和安全的[13]。由此可見，急性腦出血應用破血逐瘀藥治療是行之有效的方法。然而目前的相關臨床研究集中在出血穩定（0～24 h）后，而超急性期（發病6 h 內）應用破血逐瘀藥的有效性、安全性研究鮮有報道。

本研究對超早期患者給予西醫治療基礎上補充破血逐瘀藥治療，患者獲得較好的療效改善，主要表現在意識和神經功能恢復加快，并且預后指標（致殘率、生活自理能力和社會功能活動能力）均有較大改善，患者在水腫高峰期時的炎癥反應更輕，且水腫高峰期后炎癥指標下降更快。同時，本研究發現，補充破血逐瘀藥治療后，患者的血腫擴大發生率、不良反應發生率、14 d 內病死率均未見明顯增加，說明破血逐瘀藥治療超早期急性腦出血時無顯著性的安全風險。查閱關于破血逐瘀藥在腦出血中的療效報道，張銳等[14]指出腦出血超急性期（與本研究一致，均為納入發病6 h 內的急性腦出血患者）使用破血逐瘀藥可能是安全的，與對照組比較，并未明顯影響患者的活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原與D-二聚體水平。鐘建斌等[15]研究指出，破血逐瘀聯合依達拉奉治療急性高血壓腦出血能夠促進血腫吸收，顯著抑制炎癥因子，改善神經功能，對發病72 h 以內的患者均有一定的效益。雖然本研究患者在使用破血逐瘀進行治療期間出現的不良反應和并發癥與對照組比較差異無統計學意義，但是夏章勇等[16]的研究指出該治療方案具有潛在引發胸悶、心慌、甚至心肌梗死的可能性。在早期急性腦出血治療期間，患者往往意識不佳，難以通過患者的表訴獲知心慌、胸悶、胸痛等癥狀的發生，因此要求醫護人員更加注意心電監護的變化和患者躁動情況下對心電異常的識別，必要時應求助心內科醫師協助診斷。本研究尚未將患者治療期間藥物相關性心電異常納入比較，但后續數據已經提示破血逐瘀藥物與異常心電發生率增加有潛在關系，筆者將在完善研究結果后進行報道。

表1 患者的一般資料和各項臨床指標比較

綜上所述，腦出血患者超早期應用破血逐瘀法治療不會明顯增加安全風險，并且有助于控制炎癥反應、改善意識和神經功能恢復，提高了患者的臨床預后。本研究進一步豐富了破血逐瘀法對腦出血患者的臨床效益，但目前就安全性問題仍需要進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突