基于中醫傳承輔助平臺探討名老中醫吳正石治療肝郁化火型失眠的用藥規律

鄭騰 梁江 吳正石 蘇強 甘元偉 盧云

(1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫藥大學苗醫藥協同創新中心，貴州 貴陽 550025；3.貴州中醫藥大學第一附屬醫院風濕血液科，貴州 貴陽 550001；4.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550003)

失眠癥是以頻繁而持續的入睡困難和(或)睡眠維持并導致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙。失眠癥可孤立存在或者與精神障礙、軀體疾病或物質濫用共病，可伴隨多種覺醒時功能損害[1]。中醫對失眠的認識源遠流長，屬祖國醫學不寐范疇，祖國醫學在改善睡眠質量方面有數千年的治療經驗，呈現出獨特的優勢和治療特色。吳正石即是一位擅長失眠、紫癜等內科雜病的診治的國家級名老中醫，自幼承襲其父吳玉文溫病流派家學，自上海第二醫學院畢業后又就讀于貴陽中醫學院中醫研究班，受袁家璣老師等親傳指教，行醫50余年，1996年被人事部、衛生部、國家中醫藥管理局批準為全國第二批繼承老中醫醫藥專家學術經驗指導教師，他治療失眠臨床療效顯著而富有鮮明的學術特點，本研究借助中醫傳承輔助系統這一數據挖掘平臺對吳老門診治療失眠的初診病案及處方，旨在對其用藥經驗進行整理總結，以供同行參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年1月期間，吳正石教授坐診于貴陽中醫學院第二附屬醫院門診接診的患者病案診斷為不寐或失眠的處方，共計200首。處方篩選根據中國中醫藥出版社出版的《中醫內科常見病診療指南》(中國中醫藥出版社2008)中不寐肝郁化火型的辨證標準，篩選出明確診斷為不寐肝郁化火型的處方164首。

1.2分析軟件 采用由中國中醫科學院中藥研究所研發的中醫傳承輔助系統(V2.5)軟件。

1.3處方的錄入與核對 篩選處方以及處方中藥名稱的規范化，如：淮山藥統一為山藥，大力子統一為牛蒡子，確保中藥名稱的一致性，再將上述處方的中藥名稱、用量、劑量錄入中醫傳承輔助系統(V2.5)?？紤]錄入過程中可能出現人為差錯，在完成錄入后，由雙人負責數據的再次審核，以此保證數據分析結果的可靠性和準確性。借助該系統的一般統計法、文本挖掘 、關聯規則、復雜系統熵方法等進行挖掘[2]。

1.4統計學方法 進入“中醫傳承輔助系統”中選擇“統計報表”選項，在中醫疾病項中輸入“不寐”導入164首不寐處方，進行藥物四氣、五味、歸經的統計分析，并將所得圖表導出，退出統計報表系統后選擇“數據分析”模塊的“方劑分析”功能，在中醫疾病項中輸入“不寐”導入處方后選擇“頻數分析”進行每味藥物的頻數統計，將數據由大到小排序并導出；選擇“組方規律”功能，經多次分析后將“支持度個數”(表示在所有藥物中同時出現的次數) 設置為50，“置信度”設置為0.8，按藥物組合出現頻次由高到低進行排序，然后點擊“規則分析”、“網絡顯示”模塊得出相應的關聯規則及網絡視圖后將數據導出。隨后選中組方分析中的“新方分析”功能，分別設置“相關度”為8、“懲罰度”為2，點擊“提取組合”按鈕，通過聚類分析(核心算法包含改進的互信息法、復雜系統熵聚類)，算法采用無監督的熵層次聚類，最終得出新方并分析挖掘結果[2]。

2 結 果

2.1藥物歸經 治療不寐處方藥物四氣以溫(1 054次)、寒(792次)、平(728次)、涼(112次)；五味以苦(1 358次)、辛(1 196次)、甘(1 128次)、酸(434次)、咸(138次)、澀(70次)；歸經以肝經(1 410次)、肺經(1 134次)、脾經(842次)、胃經(818次)、心經(790次)、腎經(662次)、膀胱經(238次)、大腸經(220次)、小腸經(200次)、心包經(26次)、三焦經(4次)。

2.2用藥頻次分析 名老中醫吳正石治療不寐門診處方164首處方共涉及中藥155味，分析得出常用的藥物頻次：炒酸棗仁(150次)、桑椹(114次)、預知子(84次)、炙遠志(74次)、桔梗(72次)、延胡索(70次)、杏仁(70次)、合歡皮(66次)、連翹(62次)、白扁豆(60次)、山藥(58次)、僵蠶(58次)、青皮(52次)、厚樸(52次)、白芍(52次)、膽南星(50次)、佛手(50次)、香櫞(48次)、龍骨(46次)、蒼耳子(44次)、山銀花(44次)、當歸(42次)、首烏藤(42次)、辛夷(42次)、法半夏(40次)、覆盆子(40次)、益智仁(40次)、青礞石(36次)、太子參(36次)、黃芩(36次)、秦艽(34次)、珍珠母(32次)、石決明(30次)。其中法炒酸棗仁使用頻次最高，其次為桑椹。

2.3基于關聯規則分析的不寐方劑組方規律 分析"支持度個數"設置為50，"置信度"設置為0.80，得到常用藥對共26個；中藥之間的使用規則分析(指分析藥對的用藥規則，"關聯規則"即為當出現 "→"左側的藥物時，出現右側藥物的概率)。見表1、表2。

表1 處方中支持度個數≥50條件下的藥物組合頻次(次)

表2 處方中藥物組合的關聯規則(置信度≥0.80)

2.4基于復雜系統熵聚類的核心組合分析 結合方劑的數量以及多次試驗選擇相關度為8，懲罰度為2，應用熵聚類方法的新處方分析，得到新方核心藥物組合16個，見表3。進一步聚類得到治療不寐的新處方 8 個，見表4。

表3 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合

表4 基于熵層次聚類的新處方

3 討 論

中醫傳承輔助平臺是基于現代統計分析技術和中醫方藥數據挖掘需要開發的軟件系統，該軟件對名老中醫治療失眠方藥組合規律和用藥經驗的科學整理起了積極作用[3]。借助該平臺，我們對吳老的辨治失眠經驗和學術思想概括如下：吳老的失眠患者以肝郁化火者最多，快節奏的生活使人們的壓力增大、消極情緒增多，情志不遂，肝氣郁結，郁久化火。因心主神志，肝藏魂，心肝營血分熱盛，營血虧虛，致神魂失養，夜不能寐。元代醫家朱丹溪在《癥因脈治》中說道：或因惱怒傷肝，肝氣怫郁，或盡力謀慮，肝血有傷，肝主藏血，陽火擾動血室，則夜臥不寧矣；或因肝膽怫郁，木不條達，或酒食不節，濕熱聚于膽家，或惱怒傷肝，膽氣上逆，煉胃汁，成痰成飲，則夜不得臥也。故情志不遂，肝郁化火是失眠之主因，而肝郁常又與氣滯、火、痰、瘀等相為因果，因此吳老以“疏肝解郁，清熱化痰，養血安神，滋陰生津”為主要治則，選藥方面多寒溫并用，歸經屬于肝、肺、脾經的較多。吳老治療失眠的常用藥物有炒酸棗仁、桑椹、預知子、炙遠志、桔梗、杏仁、延胡索、合歡皮等，這些藥物按四氣依次為溫、寒、平、涼，符合吳老“溫散郁結，清心凉肝，養血安神”的學術思想。

配伍規律上以酸棗仁為核心的藥對最多，“酸棗仁—預知子”、“酸棗仁—桑葚”就是代表性藥對。炒酸棗仁味酸甘、性平，歸心、肝、膽經，《本草匯言》記載其功效“斂氣安神，榮筋養髓，和胃運脾”，是養心安神之要藥。預知子又名八月札，為三葉木通的果實，甘，苦，微寒，歸心，肝，膀胱經，《本草拾遺》記載稱該藥“利大小便，宣通，去煩熱，食之令人心寬，止渴，下氣”，吳老從《局方》收載的治療失眠名方“預知子丸”中得到啟示，認為該藥作用妙在一個通字，切中食積、肝郁導致失眠的常見病機，常將長于宣通的預知子與養陰安神的酸棗仁配伍使用，正邪兼顧、補而不滯，通補結合，對陰血不足而氣機郁滯的失眠患者尤為適合。而桑椹味甘、酸，性寒，歸肝腎經，具有滋陰，補血，生津功效，《本草述》指明該藥可“益陰氣便益陰血，血乃水所化，故益陰血，還以行水，風與血同臟，陰血益則風自息…”吳老針對陰血不足而郁熱擾神的失眠患者，將酸棗仁與桑葚相須為用，則共奏養陰涼肝寧心安神之功，臨床上每獲良效。近年來現代藥理學分析結果[4]顯示：酸棗仁中鎮靜催眠藥效物質基礎主要存在于黃酮類和皂苷類成分中，部分生物堿及油脂類成分也有一定的鎮靜催眠功效，而近期有研究[5]報道該藥提取物可以提高小鼠腦組織5-羥色胺1A受體含量而與5-羥色胺結合,從而延長了慢波睡眠時間，成為該藥有利睡眠的有力證據。近期有動物實驗[6]證實預知子提取物有較好的抗抑郁抗疲勞作用，桑葚的研究[7]顯示其主要成分為多糖，抗疲勞作用也尤為突出，這些結果提示桑葚、預知子均有改善長期失眠患者慢性疲勞狀態、減輕神經衰弱的潛質，為與酸棗仁合用促進睡眠提供藥理學支持。

中醫輔助平臺頗具特色的一項功能就是運用聚類等方法挖掘關聯藥物的隱形信息和發現新組方。我們整理出吳老8個新方，方①白芍_杏仁_當歸_辛夷，③連翹_合歡皮_蟬蛻_太子參突出反映了吳老的學術特點。方①實為氣郁化火，肝陽上亢失眠而兼有眩暈者而設，其病機正如王冰為《內經》注釋所言：“風自木生，燥為金化，風余則治之以燥，肝勝則治之以清涼。清涼之氣，金之氣也，木氣之下，金氣承之。辛夷辛香開竅，杏仁苦降肺氣，二者同走肺經，共助肺氣宣降相宜，上焦肺氣和則心神得安；而當歸、白芍均走肝經，長于養血斂陰，平抑肝陽，陰血足則無肝火上擾心神之患，且肝肺同調，氣血并治，也隱含佐金平木之深意，這與何立人教授“佐金平木”法治療肝陽上亢型高血壓[8]有相通之處。近期研究[9]觀察芍藥苷、芍藥內酯對大鼠的干預作用，結果表明二者可作用于免疫系統中脾臟和血液造血細胞內因子，具有明確的補血作用，同時還可作用神經系統中腦內單胺內神經遞，具有明顯的抗抑郁作用，為白芍的臨床應用上提供了科學的依據。而方③中的連翹能清心，蟬蛻可涼肝，均有清輕升浮宣散之功，吳老發現臨床中二者配伍，有清熱安神之效，對兼有肝郁化火而兼有風熱外感可表里同治尤為適合。而國內研究[10]進展報道蟬蛻水提取物有助于緩解日常應激刺激或不良生活事件對睡眠的負面影響，并有助于減輕失眠帶來的不良情緒體驗，這對吳老的臨床經驗提供了藥理學支持。在此基礎上，吳老取太子參性平和，兼有黨參之益氣、沙參之生津功效，又佐加《神農本草經》記載可“安五臟、和心志，令人歡樂無憂”的合歡皮，共奏益氣養陰，疏散郁熱，安神除煩之功，全方疏補結合，充分顧及肝臟“體陰而用陽。

綜上所述，中醫傳承輔助平臺能較為客觀分析和總結反應了吳老治療失眠肝郁化火證的組方規律和辨治思路，但尚需結合醫者本人的解析及臨床實踐進行驗證。