對比劑誘導的跨病變壓力比值研究現狀

張瑞濤 徐昕曄 郭麗君

近年來冠狀動脈功能學評價技術在冠心病的診斷和治療決策中扮演著越來越重要的角色。心肌血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）是冠狀動脈功能學評價的“金標準”，其指導的血運重建既改善了冠心病患者的預后，又顯現了良好衛生經濟學獲益，臨床應用得到了權威指南的推薦［1］。但FFR檢測所需的腺苷等血管擴張劑可能誘發患者胸痛、呼吸困難、心動過緩等不良反應，哮喘等患者存在用藥禁忌，且額外增加醫療費用，因此臨床應用受到限制。

基于FFR的檢測原理，非血管擴張劑依賴的有創冠狀動脈功能學評價指標（non-hyperaemic pressure reserve，NHPR）被引入臨床，并日益受到重視，包括對比劑誘導的跨病變壓力比值（contrast induced fractional flow reserve，cFFR）、瞬間無波形期跨病變壓力比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）及靜息跨病變壓力比值［以下簡稱靜息Pd/Pa］等［2］。NHPR操作過程簡便，避免了血管擴張劑的不良反應，逐漸成為冠狀動脈功能學研究的熱點。目前研究結果表明cFFR、iFR及靜息Pd/Pa均與FFR有著非常好的診斷一致率，其中cFFR診斷一致率最高。本文將從cFFR的概念與理論基礎、檢測方法、研究證據、優勢與局限性等方面進行綜述。

1 cFFR 的理論基礎

cFFR理論基礎源于FFR。FFR被定義為冠狀動脈狹窄時提供給支配區域心肌的最大血流量與其正常無狹窄時提供給支配區域心肌最大血流量的比值。在腺苷等血管擴張劑誘發心肌微循環最大程度充血使微循環阻力小到忽略不計的狀態下，心肌血流量與冠狀動脈灌注壓成正比，此時，FFR定義可被簡化為最大充血狀態下的冠狀動脈狹窄遠端血管內壓力（Pd）和狹窄近端血管內壓力（Pa）之比［3］。因此，FFR核心假設是引入了微循環充血的概念。1959年，有研究人員證明了給動物冠狀動脈內注射對比劑（泛影葡胺）可誘發心肌微循環部分充血，隨后這一現象得到了人體試驗的證實［4-5］。近期更詳細的研究量化了對比劑誘發心肌微循環充血的作用。Abd等［6］對實驗犬外周靜脈輸注對比劑后，通過超聲多普勒技術測量的冠狀動脈總血流量增加了40%～73%。Adjedj等［7］則進一步通過人體試驗對比了冠狀動脈內注射腺苷和對比劑后冠狀動脈的血流速度，結果表明對比劑的充血作用達到了腺苷誘發的最大充血程度的65%左右，對比劑誘發的Pd/Pa，即cFFR與腺苷FFR相差約6%。

Baile等［8］通過動物實驗對對比劑誘發心肌微循環充血的機制進行了研究，比較了離子型低滲對比劑、非離子型低滲對比劑、離子型高滲對比劑的微循環充血作用，結果表明三者均可誘發冠狀動脈微循環阻力降低，其中離子型高滲對比劑誘發的冠狀動脈微循環阻力下降程度最大，且不受一氧化氮（nitric oxide，NO）拮抗劑影響，提示滲透壓是決定微循環充血狀態的主要影響因素，這一作用不通過NO途徑介導。Adjedj等［7］同時比較了冠狀動脈內注射8 ml生理鹽水、8 ml等滲對比劑碘克沙醇后的冠狀動脈血流量，結果表明二者均可誘發冠狀動脈血流量增加，但注射對比劑后血流量增加更顯著。該研究推測對比劑替代含氧血液后誘導的一過性低氧狀態和刺激內皮細胞旁分泌血管舒張物質可能是對比劑誘發冠狀動脈微循環充血狀態的機制。盡管目前關于對比劑誘發冠狀動脈微循環充血狀態的具體機制仍不明確，但對比劑誘發微循環充血的藥理作用使其表現出了替代腺苷等血管擴張劑的潛力，在進行冠狀動脈功能學評價中發揮了重要作用。

2 cFFR 的測量及對比劑類型和劑量選擇

cFFR的測量設備和方法流程與FFR測量基本一致，只是在測量過程中以冠狀動脈內注射對比劑代替腺苷等血管擴張劑誘發微循環部分充血。冠狀動脈注射對比劑后微循環由充血狀態恢復至基線狀態的平均時間為（12.6±0.95）s，因此測量cFFR需在注射對比劑后10 s內完成［9］。

目前研究中，cFFR檢測所采用的對比劑種類和劑量無統一規定，其中右冠狀動脈對比劑劑量多為5～6 ml，左冠狀動脈對比劑劑量多為8～10 ml，詳見表1［9-15］。MEMENTO-FFR研究［10］和CONTRAST研究［16］亞組分析均表明不同對比劑種類、劑量對cFFR診斷的準確率無明顯影響。但Spagnoli等［9］研究發現，在一定劑量范圍內（6～10 ml），冠狀動脈微循環充血狀態隨對比劑劑量增加而增加，10 ml為達到最低Pd/Pa值所需的最小對比劑劑量。因此，目前對比劑劑量對cFFR診斷準確性的影響各研究結論并不一致，仍需進一步研究明確。

表1 cFFR 主要研究的對比劑使用方案值

3 cFFR 的適應證

2018年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會（European Society of Cardiology/European Association for Cardio-thoracic Surgery，ESC/EACTS）血運重建指南推薦在臨界病變（Ⅰ，A）和多支病變（Ⅱa，B）中進行FFR檢查指導介入治療［1］。cFFR的適應證目前無明確指南推薦意見，但其作為非血管擴張劑依賴的冠狀動脈功能學指標，適應證應與FFR類似，尤其適合于存在血管擴張劑禁忌的患者，但受限于對比劑維持充血狀態時間較短，應用cFFR評估彌漫、串聯病變受限。

4 cFFR 的診斷準確性

De Bruyne等［17］首先將cFFR與FFR進行了比較，在21例患者（給出具體情況，如病變血管及病變程度）中比較了注射罌粟堿、腺苷、腺苷三磷酸、碘苯六醇所測得的Pd/Pa，結果注射對比劑所測的Pd/Pa值低于靜息Pd/Pa［（0.68±0.21）比（0.77±0.21），P＜0.01］，但顯著高于注射其他血管擴張劑時的Pd/Pa值，顯示了cFFR評估冠狀動脈病變功能學的潛力。隨后發表的一系列研究進一步證明了cFFR與FFR具有很好的相關性，能夠相對準確地判斷病變是否誘發心肌缺血。RINASCI研究［12］前瞻性地入選了80例患者，對104處臨界病變同時進行了cFFR和FFR檢測，結果表明cFFR與FFR具有很好的相關性（r=0.94，P＜0.001），與FFR≤0.80對應的臨界值為0.83，受試者工作狀態曲線下面積（area under curve，AUC）為0.97。CONTRAST研究［12］是多中心、前瞻性注冊研究，納入763例冠心病患者，其中多支病變患者只納入第一次進行FFR檢測的病變，每處病變均重復測量靜息Pd/Pa、iFR、cFFR和FFR的檢測，結果顯示cFFR重復性良好（r=0.99，P＜0.001），與FFR≤0.80對應的缺血臨界值為0.83，cFFR的AUC大于靜息Pd/Pa、iFR（0.93比0.88比0.88，P＜0.001），與FFR診斷一致率優于靜息Pd/Pa、iFR（85.8%比79.9%比78.5%，P＜0.001）。MEMENTO-FFR研究［10］回顧性地納入了10家醫學中心的1026處冠狀動脈病變，為目前cFFR規模最大的臨床研究，結果表明，對應FFR≤0.80的cFFR缺血臨界值為0.85，AUC為0.95，與FFR診斷一致率為89%。匯總現有研究結果顯示，cFFR診斷準確率為85.8%～92.5%，AUC為0.89～0.98，判斷缺血的臨界值為0.83～0.85，診斷表現明顯優于靜息Pd/Pa和iFR，詳見表2［9-15，18-20］。

盡管cFFR診斷表現明顯優于iFR和靜息Pd/Pa，但多數現有關于cFFR的研究報告與FFR診斷一致率不足90%，影響診斷一致率的因素相關研究較少。CONTRAST研究亞組分析表明，左主干和左前降支近段病變cFFR診斷準確率低于其他病變，原因可能與病變所在血管供血的心肌質量有關，受病變影響的心肌質量越大，靜息與最大充血狀態的血流動力學差異就會越大，部分充血狀態所測量的cFFR與最大充血狀態測量的FFR差異也會越大，診斷準確率也就會越低［21］。另外兩項CONTRAST亞組分析發現性別、糖尿病并不影響cFFR與FFR的診斷一致率［22-23］。但上述研究結果均來自CONTRAST研究，缺乏其他研究證據支持，進一步明確影響cFFR準確率的因素和機制對于確定cFFR檢查更適宜的人群和病變具有重要意義。

為提高cFFR診斷的準確性，cFFR-FFR聯合的“雜交策略”，可以在保證診斷準確率的同時減少需要進行FFR檢測的患者比例。MEMENTO-FFR研究［10］將cFFR 0.84～0.88定義為灰區，對cFFR處于灰區內的病變進行FFR測量，灰區之外的病變以cFFR結果為準，診斷準確率可以進一步提高到96%，同時78%病變避免了腺苷的使用。這種雜交策略在CONTRAST研究［12］中也得到了驗證，以cFFR 0.83～0.89為灰區，cFFR與FFR診斷一致率可達95.3%，同時使67.7%的病變避免使用腺苷。對比iFR、靜息Pd/Pa與FFR雜交策略，cFFR與FFR雜交策略可以在達到相似診斷準確率的情況下使更多的病變避免使用腺苷。

5 cFFR 的臨床應用前景和局限性

目前，尚無cFFR指導冠心病治療決策與預后的臨床隨機對照研究。但前述的多個對比研究均提示相比于同樣為NHPR的iFR，cFFR與FFR有更好的診斷一致性和準確性。先前，針對iFR指導冠心病治療決策和預后的隨機對照臨床試驗（ randomized controlled trials，RCT）證實了iFR臨床應用的可行性。DEFINE-FLAIR研究［24］是一項多中心、隨機對照、雙盲、非劣效性設計的RCT，納入了2492例急性冠狀動脈綜合征和穩定性冠心病患者。入選患者被隨機分為iFR指導組和FFR指導組。兩組患者分別根據iFR≤0.89或FFR≤0.80決定是否進行經皮冠狀動脈介入治療。隨訪1年后兩組間主要不良心血管事件發生率方面iFR并不劣于FFR（HR0.95，95%CI0.68～1.33，P=0.78），而iFR指導組患者腺苷相關不良反應發生率顯著減少，并縮短了功能學評價時間。iFR-SWEDEHEART研究［25］同樣為多中心、前瞻性RCT，納入2037例冠心病患者，設計和觀察終點類似于DEFINE-FLAIR研究，也證實1年主要不良心血管事件發生風險方面iFR非劣效于FFR（HR1.12，95%CI0.79～1.58，P=0.53）?；谶@兩項研究，2018年ESC/EACTS心肌血運重建指南推薦將FFR和iFR共同作為指導冠狀動脈臨界病變功能學評價的指標（Ⅰ，A）［1］。因此，我們推測cFFR具有較好的替代FFR指導臨床決策的作用，期待進一步大型臨床研究驗證。

表2 cFFR 診斷表現的主要研究

與FFR和iFR相比，cFFR測量所需的對比劑是冠狀動脈造影所必須的藥物，無額外應用禁忌證，拓寬了病變功能學評價的可接受人群；于冠狀動脈內注射，不需額外穿刺靜脈和相關設備，簡化了功能學評價流程和節省費用；與iFR、靜息Pd/Pa相比，cFFR為部分充血狀態測量的功能學指標，其準確性更好，且無需iFR檢測所需的專用軟件和儀器；同時，采用cFFR-FFR雜交技術可以在保證診斷準確率的同時減少腺苷的使用。

但是，cFFR目前也存在著明顯的局限性：（1）對比劑不能維持穩定的充血狀態，因此不能通過回撤壓力導絲的方式對彌漫、串聯病變進行準確評估；（2）cFFR的測量目前并無標準流程，各個研究所用對比劑種類、劑量也無一致的規定，對比劑劑量對cFFR診斷準確性的影響仍需進一步評估；（3）進行cFFR檢測需額外注射對比劑，是否增加對比劑腎病的風險目前缺乏研究證據。

綜上所述，cFFR理論基礎源于FFR，充分利用了對比劑的藥理學作用，與FFR具有非常好的診斷一致率，操作流程簡便，避免了血管擴張劑的不良反應，臨床應用前景廣闊。但在檢查所需對比劑劑量、對比劑腎病風險、指導冠心病治療的預后等方面尚缺乏足夠的研究證據，真正走入臨床實踐前仍需進一步研究闡明相關問題。