歐洲、澳大利亞、英國生殖支原體感染診療指南介紹

程雨欣 李賽 蘇曉紅

中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所性病科，南京210042

生殖支原體（Mycoplasma genitalium，MG）被認為是除淋球菌和沙眼衣原體外，另一重要的泌尿生殖道感染病原體，可導致男性非衣原體非淋菌性尿道炎、直腸炎、附睪炎以及女性宮頸炎、盆腔炎性疾?。╬elvic inflammatory diseases，PID）等，并與自發性流產、早產密切相關［1-2］。我國關于MG的流行病學研究較少，性病高危人群和性病門診有癥狀的患者中MG患病率為3.4%～28%［3］。目前，對MG耐藥情況的研究極其匱乏。南京地區2011—2015 年性病門診男性MG陽性尿道炎患者中，MG大環內酯和喹諾酮耐藥相關基因（23S rRNA 和parC）的突變率均高達89%［4］，提示南京地區MG 耐藥形勢嚴峻。我國至今尚未頒布MG 感染診斷與治療的專家共識或指南。因此，了解并學習國外指南對我國臨床醫生在臨床實踐中的規范診療具有重要的借鑒價值和指導作用。本文擬對新近發布的歐洲、澳大利亞和英國的MG診療指南進行比較和總結。

一、指南制定背景

由于MG培養極為困難，商品化的診斷試劑問世不久且未能普及，多數MG感染并未被早期識別或僅作為非淋菌性尿道炎（non-gonococcal urethritis，NGU）進行經驗性治療。然而，NGU 及黏液膿性宮頸炎一線治療藥物多西環素治療MG 感染療效欠佳［5］，MG 對另一種一線藥物阿奇霉素的耐藥問題近年來日趨嚴重［6］，且二線治療藥物莫西沙星的治療失敗率也在逐年升高［7］。尤其在英國2018年報道了多藥耐藥的“超級淋球菌”后，有專家指出，如果繼續當前的處理措施，MG 也將在十年內變成一種對一、二線抗生素耐藥的超級微生物［8］?；诖?，繼2016 年歐洲MG 感染診療指南（簡稱歐洲指南）［9］、澳大利亞性健康聯盟（Australasian Sexual Health Alliance，ASHA）［10］于2017年在其網站上發布并更新MG 感染指南（簡稱澳大利亞指南）之后，2018 年英國性健康與HIV 協會（British Association for Sexual Health and HIV，BASHH）［11］也推出了MG感染治療指南（簡稱英國指南），以促進對MG感染的精確診斷和有效治療，以及對抗生素耐藥的控制。

二、指南解讀及比較

歐洲、澳大利亞和英國指南均從臨床表現、診斷、患者和性伴處理及隨訪方面進行了介紹。其中，歐洲和英國指南還簡要闡述了MG的流行病學概況和傳播途徑，并強調了特殊人群的治療。歐洲及英國指南的制定均基于文獻檢索，并提供了治療建議的證據等級，而澳大利亞指南的內容是基于專家共識，主要來自現有的性傳播感染指南，并未標注證據強度。

（一）MG的傳播途徑與臨床表現

除了既往認為的通過生殖器-生殖器黏膜接觸傳播外，歐洲［9］和英國［11］指南指出，肛門直腸部位MG 的檢出提示MG 也可經陰莖-肛門性交傳播。而口咽部MG 的攜帶并不常見，提示口交并非主要傳播方式。值得注意的是，歐洲指南［9］提出，雖然母嬰傳播尚未被系統研究，但已有新生兒呼吸道中檢出MG的報道。

性病門診就診的男性MG感染者中，約70%為無癥狀感染［9］，常見的臨床表現包括尿痛、尿道分泌物等尿道炎癥狀，以及直腸炎［9-10］和包皮龜頭炎［11］。有可能出現反應性關節炎［9-10］、附睪炎［9-11］等并發癥。就診的女性中，約40% ～75%患者為無癥狀感染［9］，常見癥狀包括陰道分泌物、尿痛、宮頸炎、下腹痛、月經間期出血和性交后出血。并發癥有PID、反應性關節炎、早產、流產等［9-11］。

（二）MG檢測的指征及實驗室診斷

由于大部分MG 感染并不進展至疾病狀態［1，12］，且目前的治療方法有誘導耐藥的可能［13］，三個指南均暫不推薦對無癥狀人群進行常規篩查。歐洲指南［9］建議：①有尿道炎、黏液膿性宮頸炎、急性盆腔痛/PID 及急性附睪睪丸炎（＜50 歲）癥狀體征者；②具上述臨床表現者的固定性伴；③有高危性行為者（年齡＜40歲，近1年有＞3次與新性伴的性接觸者）；④與診斷為性傳播感染或PID 者尤其是MG感染者有性接觸者；⑤終止妊娠或其他損傷宮頸屏障的操作前，均應檢測MG。男男性接觸者（men who have sex with men，MSM）中，MG的感染率可達13.4%，且肛門直腸是最常見的感染部位（8.9%）［14］，因此，歐洲指南［9］建議，對MSM 人群進行包括肛門取樣在內的常規MG檢測。英國指南［11］同時提供了基于GRADE 評級系統的推薦等級：強烈推薦對NGU 人群、有PID 癥狀和體征的人群進行MG 檢測；對有黏液膿性宮頸炎癥狀和體征尤其是有性交后出血的人群進行檢測為弱推薦；對有附睪炎以及性獲得性直腸炎人群進行MG 檢測則為弱推薦；同時，強調MG 感染者的當前性伴也應進行MG檢測。

三個指南均推薦核酸擴增試驗（nucleic acid amplification test，NAAT）作為MG 的實驗室診斷方法，在歐洲［9］及英國［11］指南中還強調檢測MG特異性DNA或RNA的NAAT 是唯一可用的診斷方法。美國食品藥品監督管理局（the US Food and Drug Administration，FDA）在2019 年1 月23 日批準了首個用于檢測MG RNA 的試劑盒（Aptima Mycoplasma genitalium Assay，美國Hologic 公司）［15］。此外，由于大環內酯耐藥菌株的普遍存在，歐洲和英國指南強烈建議對所有MG陽性的樣本進行大環內酯耐藥突變位點的檢測，并考慮引入喹諾酮類耐藥相關突變的檢測。

關于NAAT檢測的最佳樣本類型尚缺乏確實的臨床證據支持。對于男性，三個指南均推薦采用首段尿液（first void urine，FVU）樣本，英國指南［11］提到FVU 樣本的敏感性可達98%～100%。對于女性，澳大利亞［10］和英國［11］指南均認為，陰道拭子敏感性最高，其次為宮頸拭子，同時檢測陰道和宮頸拭子可能進一步提高敏感性（陰道85.7%，宮頸74.3%，二者聯合95.7%）。而女性尿液樣本的敏感性低于陰道拭子，不作為首選推薦。歐洲指南［9］則認為女性尿液和陰道拭子樣本均有較高的敏感性，且可由患者自行取材。該指南還特別強調了MSM 人群及高危女性中肛門取材的重要性，雖然肛門感染與MG感染癥狀之間的關聯并不確定，但忽略上述人群的肛門標本可導致高達70%的漏檢率。

（三）患者及性伴的處理

1.患者教育：醫師應與患者詳細解釋MG 感染的病情、傳播方式、如何預防及并發癥等，注意強調MG感染對患者及其伴侶可能造成的遠期并發癥。同時，還應建議患者避免性接觸，直到他們及其性伴完成治療，癥狀完全消失。關于禁欲時間，英國指南［11］認為至少為治療起始后14 d，澳大利亞指南［10］建議治療結束后14 d。歐洲指南［9］建議應對MG感染者進行其他性傳播感染如沙眼衣原體、淋球菌、梅毒、HIV和陰道毛滴蟲的篩查。

2.抗生素治療方案：關于無并發癥MG 感染的治療，各指南根據耐藥情況的知曉時間及臨床實踐經驗推薦了不同的抗生素使用方案（表1）。對已行大環內酯耐藥位點檢測且無耐藥的患者，歐洲指南［9］推薦的一線治療方案為阿奇霉素5 日療法（總劑量1.5 g）或交沙霉素；澳大利亞［10］和英國［11］指南均建議予多西環素預處理的序貫治療，但后續阿奇霉素的療程及劑量略有不同，其中澳大利亞指南建議總劑量2.5 g的4日療程，英國指南則推薦總劑量2 g的3日療法。澳大利亞的研究［16］顯示，多西環素與阿奇霉素序貫治療可清除94.8%大環內酯敏感MG 感染；此外，多西環素與西他沙星序貫治療可清除92.2%大環內酯耐藥MG感染。

如果已知大環內酯耐藥或者阿奇霉素治療失敗，3個指南均建議使用莫西沙星400 mg，1日1次，療程7或10 d。歐洲指南［9］提出，如果阿奇霉素和莫西沙星均治療失敗，三線治療可考慮多西環素100 mg，1日2次，共14 d，或普那霉素1 g，1 日4 次，共10 d。英國指南［11］也列舉了其他證據單薄但可考慮的替代方案：①多西環素100 mg，1日2次，共7 d，然后用普那霉素1 g，1 日4 次，共10 d；②普那霉素1 g，1日4 次，共10 d；③多西環素100 mg，1 日2 次，共14 d；④米諾環素100 mg，1日2次，共14 d。

表1 歐洲、澳大利亞及英國生殖支原體感染診療指南中生殖支原體感染診斷方法、采樣、抗生素治療、性伴處理及禁欲時間等的比較

對于有并發癥的MG感染，如PID、附睪睪丸炎等患者，三個指南均建議采用莫西沙星400 mg，1日1次，口服14 d。

3.特殊人群的治療：妊娠和哺乳期女性MG感染的用藥需要充分權衡利弊。歐洲指南［9］認為妊娠期間的MG 感染可能會增加自發性流產和早產風險，對大環內酯敏感的人群可使用5 日療程的阿奇霉素治療，但對大環內酯耐藥的MG 感染，考慮到藥物對妊娠的風險可能超過感染本身，可待分娩后再開始治療。英國指南［11］認為，阿奇霉素導致出生缺陷或不良妊娠結局的風險極低，3日療程的阿奇霉素可用于妊娠中無并發癥的MG感染，但妊娠期禁用莫西沙星和多西環素。哺乳期女性的用藥僅在英國指南中提及，由于阿奇霉素在母乳中濃度極低，嬰兒的系統暴露遠低于治療劑量，據此認為哺乳期使用阿奇霉素對嬰兒造成不良影響的風險很低，但需監測可能出現的因藥物干擾嬰兒胃腸道菌群導致的腹瀉和念珠菌感染。一項大型的隊列研究［17］確實發現，分娩后0 至13 d 使用大環內酯的哺乳女性其新生兒出現幽門狹窄的風險顯著增加。多西環素、莫西沙星和普那霉素均禁用于哺乳期女性。

4. 不良反應：英國指南［11］同時提到了藥物的不良反應。阿奇霉素、多西環素、莫西沙星和普那霉素均可引起胃腸道反應，尤其當應用多西環素時和阿奇霉素劑量超過1 g時。對于同時服用了可能延長QT間期藥物的患者，多西環素和莫西沙星的使用要格外謹慎。此外，當患者出現肌肉、肌腱、骨骼或神經系統的不良反應時應當立即停止使用喹諾酮類藥物。肝毒性在喹諾酮類藥物的不良反應中非常罕見（＜1/10 000）。

5.性伴處理：三個指南均建議對患者的性伴進行MG檢測以及接受恰當的治療，以減低其與患者間交叉感染的風險。歐洲指南［9］建議對患者出現癥狀或確定MG感染前6個月期間接觸的所有性伴均應進行評估、檢測和治療。歐洲［9］和英國［11］指南認為對性伴應使用與患者相同的抗生素方案，除非其抗生素耐藥信息有另外的提示。

（四）隨訪判愈

鑒于MG對大環內酯類抗生素的高耐藥率，且喹諾酮類耐藥性檢測尚未廣泛開展，三個指南均建議對患者常規進行檢測判愈（test of cure，TOC），以減少MG尤其是耐藥菌株持續攜帶并進一步傳播的風險。研究［18］發現，治療后的早期進行判愈檢測可能會產生假陰性結果。因此英國［11］和歐洲［9］指南均強調首次TOC的時間不應早于治療開始后3周，而澳大利亞指南［10］進一步將TOC 時間推遲至治療開始后4周。

三、結語

近年來，MG 作為一種性傳播病原體越來越受到關注。其感染率的升高、持續性和復發性感染造成的遠期不良影響、以及大環內酯類甚至喹諾酮類耐藥率上升的形勢都給MG 的診療帶來了新的挑戰。精確的診斷與規范的治療不僅有助于減少耐藥的發生，也可進一步降低疾病負擔。雖然有研究［13］提出了一些既往不作為MG感染常規治療的藥物如西他沙星、大觀霉素，以及一些新型的抗生素如索利霉素、Lefamulin、Liflodacin 等作為多藥耐藥MG感染的備選治療，但這些藥物尚需更多的體外實驗及臨床研究以證實其有效性及安全性。目前我國尚未出臺MG感染診斷與治療的專家共識或指南，臨床醫生對MG感染者給出診治建議時須結合本地區的耐藥流行情況，同時考慮到患者的個體化需求和可利用的資源。未來需完善相關的流行病學研究，呼吁有條件的醫療機構在臨床上開展MG核酸檢測，探索基于我國MG感染現況的針對性治療方案，積極開展抗生素耐藥監測，為制定我國MG感染治療指南提供更多的依據。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突