骨肉瘤手術切除邊緣分類的研究進展

韋志程

【摘要】：骨肉瘤是青少年兒童最常見的原發惡性骨腫瘤。手術聯合新輔助化療和輔助化療的治療方案提高原位無轉移的骨肉瘤患者的生存率，而腫瘤壞死率也成了預后指征。而手術切除邊緣對于評判術后復發至關重要。本文就骨肉瘤手術切除邊緣的最新研究進展進行論述。

【關鍵詞】骨肉瘤;化療;手術切除邊緣分級

骨肉瘤是最常見的骨原發惡性腫瘤，年發病率是3/1000000，常見于兒童和青少年，好發于肢體（以股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端的干骺端最常見，約占總數85%），其發病的中位年齡在20歲左右，男女發病率為1.4：1。高度惡性的髓內骨肉瘤即經典型骨肉瘤或傳統型骨肉瘤（國內也有稱作一般骨肉瘤），其比例占全部骨肉瘤80%。骨肉瘤主要通過血液轉移，肺轉移最常見。影響骨肉瘤患者預后的因素主要有：腫瘤大小、位置、患者年齡、原發部位、有無轉移及轉移部位、腫瘤對化療敏感性、手術方式以及手術切除邊緣[1，2] 。而在描述骨肉瘤瘤切除的手術時，手術切除邊緣必須明確，尤其在文獻報告中評估腫瘤手術及術后療效時，經常需要提及。因此近幾年來，骨肉瘤手術切除邊緣成了眾多學者研究方向之一[3-13] 。

1骨肉瘤主要治療

1.1手術治療

骨肉瘤，以肢體尤其是股骨遠端及脛骨近端骨肉瘤常見，而頜面部、脊柱及骨盆等因位置特殊且相對病例少，所以本文圍繞肢體骨肉瘤進行探討。經典型骨肉瘤患者治療上仍然是以手術治療（保肢手術或截肢）為主。對于高度惡性、無轉移性骨肉瘤患者，保肢手術和截肢手術在生存率和局部復發率上沒有明顯區別，但保肢手術卻能保留更好的功能;從適應癥上來說，大于90%肢體骨肉瘤患者能行保肢治療[1，2，14]。保肢治療中需要明確的是，必須在保證腫瘤完全切除前提下才考慮行肢體重建以保存肢體功能，因為手術切除邊緣是局部控制和總體生存率的保證[15，16]。如果骨肉瘤對新輔助化療敏感，且保肢手術又能保證在有效范圍內完整切除腫瘤，那保肢無疑為首選手術方案;截肢一般適用于腫瘤位置不佳，保肢手術所需條件不能達到的病人[1]。手術切除邊緣能夠客觀評價手術切除范圍，因此在骨肉瘤手術尤其是保肢手術中起著重要的評估作用。

1.2化療

輔助化療和新輔助化療的出現，讓骨肉瘤患者的術后生存率由最初的20%上升到60%-70%[17]。輔助化療也稱為術后化療，這種治療的目的是在根除切除腫瘤后，通過化療藥物消滅微小轉移來提高治愈率。新輔助化療也稱為術前化療，其優點在于：首先是為術前提供了充分的準備時間;其次是能殺滅部分對化療敏感的腫瘤細胞，從而縮小腫瘤范圍，讓腫瘤界限變得清晰，利于手術;再者敏感化療方案能在術前消滅微小腫瘤轉移灶，從而降低術后復發率[2]。在采用新輔助化療之后，繼而引入了腫瘤壞死率這一概念，即在新輔助化療后對腫瘤切除標本進行腫瘤壞死面積進行計算，并根據Huvos（也有文獻稱作Rosen）評級系統進行評估并最終分4個等級：1.經化療后切除標本內基本上未見腫瘤組織細胞壞死，2.經化療后切除標本內腫瘤組織細胞壞死率大于50%，3.經化療后切除標本內腫瘤組織細胞壞死率大于90%，4.經化療后切除標本內未見存活的腫瘤組織細胞。[18]。有文獻提出腫瘤壞死率與骨肉瘤復發相關[13] [19]，因此腫瘤壞死率對于保肢及生存預后起著重要的作用。

2骨肉瘤的手術切除邊緣

2.1常見的骨肉瘤手術切除邊緣分類

經手術切除的腫瘤標本可以對其邊緣進行檢查，以確定邊緣與腫瘤位置關系，這對腫瘤術后復發及判斷預后有著重要的指導意義[8，9]。近幾十年來，骨肉瘤手術切除邊緣分類方法不一，有學者對此進行了回顧性研究[6]，通過查閱了近30年文獻，最終發現有以下幾種常見的分類方法：Enneking分類法（Musculoskeletal Tumor Society system）、R分類法（American Joint Committee on Cancer R system）、二分法（Dichotomous）、三分法（Trichotomous），測距法（Measurements）， 日本骨科協會分類法（Japanese Orthopaedic Association）等6種分類方法。在這些方法當中文獻中提及最廣的是Musculoskeletal Tumor Society （MSTS）system的分類法和American Joint Committee on Cancer （AJCC） R system分類法。而分類方法眾多，說明在骨肉瘤手術切除邊緣分類問題上始終沒有統一的標準。甚至有部分文獻則根本沒有提及手術邊緣，這就說明許多醫學工作者對于其無論是認識上還是重視上都存在不足。而分類方法不一，則會讓隨后研究比較困難，也不利于醫學工作者之間交流。因此骨肉瘤手術切除邊緣分類應該統一并標準化，而普遍適用的手術切除邊緣分類應以簡單、可重復和能評估預后為原則[6]。

2.2 MSTS system 和AJCC R system

1980年Enneking及其同事提出了Musculoskeletal Tumor Society （MSTS）system，其按照切緣及手術范圍分4個等級：病灶內，邊緣，廣泛，根治[20] 。30多年來，MSTS system分類依然經久不衰，而這在前述文章[6]的中也證實其使用率在所有文獻中是最高的。有學者指出MSTS system仍是目前應用最廣泛的分類系統，其為肌肉骨骼腫瘤手術邊緣明確做了最好的定義[6]。MSTS system中指出根治性切除才能保證無腫瘤殘留，廣泛切除有可能會有腫瘤跳躍病灶殘留，邊緣切除會殘留跳躍病灶和衛星病灶，而病灶內切除則會留下鏡下可見腫瘤組織[20]。MSTS system適用于所有骨軟組織腫瘤，應用性廣泛，然而其對切除邊緣具體距離腫瘤多少，其并沒有明確距離概念，因此精準度上不夠。并且其所謂的邊緣和廣泛之說，很大程度取決于術者的主觀判斷和病理最終結論[12]。

其次應用較廣的分類系統是American Joint Committee on Cancer （AJCC） R system分級，其以術后鏡下病理標本切緣所見分類：RX為未能找到原發腫瘤，R0為切緣鏡下未見腫瘤，R1為切緣鏡下見腫瘤，R2為切緣肉眼能見腫瘤[21]。R system分類相對于MSTS system，摒棄了手術邊界模糊不清的概念，完全以顯微鏡下標本確實所見為判斷標準，簡單明了，易于掌握，而且客觀真實，廣受病理醫師推崇。但因為沒有考慮手術方式，所以在手術切除具體范圍上未能給手術醫師更多的參考，這就決定了AJCC R system很難取代MSTS system在手術醫師心目中的地位。

2.3 Birmingham Classification及探討

基于上述兩種常用分類方法年代久遠且有局限性，因此近年來有學者提出一種全新分級 [12]：他們認為MSTS system是骨肉瘤的化療普及前提出的，僅是一種基于“外科”分期系統，而當化療或放射治療等輔助治療效果的地位確定之后，其應該與時俱進;事實上，現有的外科分期系統不但未能體現化療的作用，而且也無法精確腫瘤切除距離而判斷腫瘤是否會復發。因而他們提出一種新的分類系統，而這個系統不僅能精確腫瘤切除范圍距離，還能結合化療反應好壞進行評估，這就是Birmingham Classification。Birmingham Classification主要根據腫瘤化療后壞死率和腫瘤距離外周軟組織距離（2mm）來評估腫瘤是否復發，其具體分級為：1a： 腫瘤壞死率 > 90%，邊緣 >2 mm;1b： 腫瘤壞死率 > 90% ，邊緣 <2 mm ;2a： 腫瘤壞死率<90%，邊緣 >2 mm;2b： Necrosis<90% ，margins <2 mm。在他們回顧數據中，1a有1.4%幾率會原位復發，而1b、2a、2b分別是8.3%、16%和23.9%。[12] 與MSTS system相比，Birmingham Classification更注重關心于MSTS system中邊緣的問題：即什么邊緣是安全的？邊緣多少是合適？而從他們數據可以看出，如果腫瘤壞死率高，邊緣距離腫瘤>2 mm，那么原位復發率很低（1.4%）。

無論是MSTS system或是AJCC R system，還是前文提到的其他4種分類[6]，都未考慮到影響腫瘤復發及預后另一重要因素-化療敏感性。在采用輔助化療之前，骨肉瘤患者即便采取截肢，以獲得最廣泛的腫瘤切除邊緣，其最終效果依舊差強人意[14]。當然近年來也有學者用AJCC R system結合腫瘤化療壞死率評估腫瘤術后復發和預后[22]。這也恰恰說明了無論是MSTS system或者AJCC R system，單純從邊緣范圍來評估腫瘤術后復發和預后，都存在一定不足。而有學者專門對這三種不同分類方法進行分析比較，最終發現MSTS system和Birmingham Classification在判斷腫瘤復發上要比AJCC R system好[10]。而在手術切除邊緣劃分引入腫瘤壞死率作為參考，這無疑是種創新。而在邊緣距離上，我國學者在2012年就報道過在化療敏感情況下，只要腫瘤完整切除，邊界在5mm之內或5mm之外，在復發上并無區別，然而他們分析的病例數并不多[4]。還有學者提出腫瘤距離外周軟組織距離可以縮小到1mm為界限，當然該文章也是要么支持病例數少，要么只是個人經驗[8，10]。而在Birmingham Classification提出2mm手術切除邊緣之后，我國學者也對骨肉瘤髓內邊緣進行研究：他們認為骨肉瘤組織在新輔助化療之后，在排除腫瘤跳躍情況下，腫瘤在縱向上至正常骨髓的最大浸潤深度小于4mm[11]。但最終手術邊緣離腫瘤多少合適，這仍需要更多的病例及時間去驗證。

隨著核磁共振廣泛應用于骨肉瘤術前評估 [23-25]，手術邊界術前就能預判;近年來計算機輔助技術在骨科腫瘤手術中的使用日益廣泛[26-28]，骨肉瘤手術邊緣計算變得更精準。手術切除邊緣影響著手術方式，由于手術方式很多時候受經驗和主觀因素影響，所以手術切除邊緣是否達到標準往往需要最終病理進行確定，而這也是MSTS system和AJCC R system的各自理論來源，一種偏向手術，一種傾向于病理。實際臨床中，手術腫瘤切除范圍在縱平面上一般切除骨邊緣距離腫瘤3-5cm長度[11，29];也有學者提出可以距離腫瘤1.5cm[7]。在一些特殊病例里，如在行部分切除保關節的病例里，截骨長度則必須更精確。比如我國已有學者報道對近膝關節骨旁骨肉瘤病人做選擇性保膝關節手術和脛骨遠端骨肉瘤患者選擇性行保踝關節手術[30，31]。于他們來說，手術邊緣估算的精確無疑是手術成功的保證。

3? 結語

骨肉瘤的手術切除邊緣分類由傾向手術的MSTS system，再到傾向病理的AJCC R system，最后到如今結合手術，病理和化療的Birmingham Classification，一定程度上也反映了醫學工作者對骨肉瘤治療的認識不斷加深。新輔助化療+手術+輔助化療已成為大部分骨肉瘤患者的主要治療方式，而腫瘤壞死率對預后判斷已毋庸置疑。而在眾多影響骨肉瘤復發和預后的因素之中，手術方式和手術切除邊緣是唯一與手術醫師直接相關的，而手術邊緣的選擇又直接影響手術方式，精確的手術切除邊緣確定無疑能給手術方式上多一些參考，而腫瘤壞死率的好壞，或者會是手術方式選擇上的一個重要的保障。

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