基于2014－2019年室間質評數據的我國臨床藥物基因組學發展現狀分析

陳幽攸 李華云 任小群 代顏

摘 要 目的：為推進臨床個體化用藥提供參考。方法：在國家衛生健康委臨床檢驗中心（NCCL）和國家藥品監督管理局（NMPA）官網上提取截至2019年12月31日的有關化學藥物用藥指導的基因檢測室間質量評價（EQA）項目及獲批試劑盒的相關信息，統計各項目參評實驗室數量;以參與度較高的華法林和氯吡格雷藥物代謝基因多態性檢測EQA項目為例，分析各參評實驗室所用方法和檢測試劑盒情況，以分析我國臨床藥物基因組學（PGx）的發展現狀。結果：NCCL開展的藥物基因檢測EQA項目從2014年的3項增至2019年的9項;參評實驗室總數2018年為926個，2019年為1 249個。華法林和氯吡格雷藥物代謝基因多態性檢測參評實驗室數分別由最初的57、124個增至300.5、374.5個，各實驗室使用較廣泛的方法均為熒光聚合酶鏈式反應（PCR）法和PCR-芯片雜交法;目前，上述兩個項目獲NMPA批準的試劑盒數量分別為7、15個，但仍有部分參評實驗室使用自配試劑。結論：我國臨床PGx處于起步階段，實驗室的參評意識逐年提高;使用方法以熒光PCR法為主，但仍普遍存在使用自配試劑的情況，相關審批、使用、監管的制度均有待進一步完善。

關鍵詞 臨床藥物基因組學;室間質量評價;個體化用藥;華法林;氯吡格雷;發展現狀

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for promoting individualized medication in clinic. METHODS： Information on external quality assessment （EQA） projects and approved kits for the guidance of chemical drug use were collected from the websites of National Center for Clinical Laboratories （NCCL） and National Medical Products Administration （NMPA） as of December 31， 2019. The number of laboratories participating in each evaluation project was count. Taking EQA projects of clopidogrel and warfarin drug metabolism gene polymorphism detection as examples， who was with the highest participation rate， the methods and? reagent kits of each laboratory were analyzed so as to analyze the current status of the clinical pharmacogenomics （PGx） in China. RESULTS： The number of PGx genetic test EQA projects conducted by NCCL increased from 3 （2014） to 9 （2019）. The total number of participating laboratories was 926 in 2018， and 1 249 in 2019. The number of laboratories of warfarin and clopidogrel drug metabolism gene polymorphism detection increased from 57 to 300.5 for warfarin and from 124 to 374.5 for clopidogrel. The more widely used methods were fluorescent PCR and PCR-chip hybridization. The number of reagent kits currently approved by NMPA was 7 for warfarin and 15 for clopidogrel， respectively. But some of the laboratories participating in EQA used self-prepared reagents yet. CONCLUSIONS： The clinical PGx is in its infancy， and the awareness of laboratories about EQA is improving; the main method was fluorescence PCR， but the use of self-made reagents in laboratories is still common，? regulations concerning the approval， use and supervision still need to be further improved.

KEYWORDS? ?Clinical pharmacogenomics; External quality assessment; In vitro diagnostic reagents; Warfarin;Clopidogrel;Development status

藥物基因組學（Pharmacogenomics，PGx）主要研究藥物代謝酶、轉運體與作用靶點的基因多態性等內容，可從深層次解釋藥物療效與安全性的個體差異[1-2]。除PGx基礎研究外，目前的研究重點還包括將發現的基因突變合理地應用于臨床，以助力臨床個體化用藥[3]。由此衍生出臨床PGx，即利用患者的遺傳信息指導臨床選擇最佳藥物、優化用藥方案，以提高療效、減少藥物不良反應（ADR），從而改善患者預后、節約醫療成本[4]。

2015年，國家衛生計生委醫政醫管局印發的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》[5]和《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》[6]進一步推動了醫院臨床PGx的規范化發展，為開展個體化醫學分子檢測的臨床實驗室提供了統一的方法指導。目前，國家藥品監督管理局（NMPA）已批準了數十個涉及個體化用藥基因診斷的試劑盒供臨床使用（由于NMPA將體外診斷試劑中與人類基因檢測、治療藥物作用靶點檢測相關的試劑歸為第3類高風險產品管理[7]，故本文中提及的“獲批試劑盒”均特指已取得第3類醫療器械注冊證的體外診斷試劑盒）。且早在2014年，國家衛生計生委臨床檢驗中心（現為國家衛生健康委臨床檢驗中心，NCCL）就發起了關于藥物代謝酶與藥物作用靶點基因檢測的室間質量評價（External quality assessment，EQA）項目，旨在綜合評價臨床PGx實驗室（以下簡稱為“實驗室”）的檢驗質量，推進臨床PGx檢驗的規范化。為了解我國臨床PGx發展現狀，筆者對近年來NCCL開展的EQA項目情況進行統計分析，以期為推進臨床個體化用藥提供參考。

1 資料與方法

在NCCL和NMPA官網上提取截至2019年12月31日的有關化學藥物用藥指導的基因檢測EQA項目及獲批試劑盒的相關信息，分析各EQA項目參評實驗室的總體情況;以開展PGx實驗室數最多的兩個項目為例，對各實驗室使用的方法、檢測試劑及回報結果進行統計分析。本研究僅考慮一般化學藥物，故腫瘤靶向個體化治療的基因檢測項目暫不列為本文分析對象。

2 結果

2.1 2014-2019年NCCL開展的EQA項目統計

NCCL于2014年開始開展涉及藥物代謝酶與藥物作用靶點的基因檢測EQA項目，當年開展的3項EQA項目均為人類白細胞抗原（HLA）相關基因檢測;隨后，EQA項目逐年增加，至2019年達9項，新增項目涉及華法林、氯吡格雷、伊立替康、他莫昔芬、辛伐他汀、他克莫司等藥物代謝相關基因檢測，詳見表1（表中，CYP指細胞色素P450酶，VKORC1指維生素K環氧化酶復合物亞單位1，UGT1A1指尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1，SLCO1B1指有機陰離子轉運多肽1B1;“√”為當年開展的項目，“*”為當年新增項目）。

2.2 EQA項目參評實驗室的總體情況

因NCCL網站部分項目數據缺失，故本文僅列出了2018-2019年的統計結果。2018-2019年各EQA項目參評實驗室的數量統計見表2。由表2可見，與2018年比較，除氯吡格雷、華法林代謝基因多態性檢測項目參評實驗室的數量在2019年46、59個外，其他項目參評實驗室的數量增長不多甚至有所降低;此外，2019年開展的新項目——辛伐他汀、他克莫司藥物轉運體/代謝基因分型項目參評實驗室的數量均超過了其他多個項目。

2.3 兩個代表性EQA項目的詳細分析

在遺傳藥理學和PGx數據庫——PharmGKB網站（https：//www.pharmgkb.org/）上，華法林藥物代謝基因（CYP2C9和VKORC1）多態性與氯吡格雷藥物代謝基因（CYP2C19）多態性檢測是證據級別為1A級的兩項基因-藥物項目（即遺傳變異與臨床表型之間的關聯證據最強[8]），其市場占有率、臨床接受度均較高，可在一定程度上代表我國臨床PGx的發展現狀;同時，由上文統計結果也可以看出，近兩年，我國上述兩項檢測項目的參評實驗室較多（分別為313、394個），故本研究選擇這兩個項目進行詳細分析。

2.3.1 華法林藥物代謝基因（CYP2C9和VKORC1）多態性檢測 華法林為臨床廣泛使用的抗凝血藥，通過拮抗維生素K促凝血因子合成的作用起效，主要經CYP2C9酶代謝。相關研究表明，CYP2C9、VKORC1基因多態性檢測結果能解釋53%～54%的華法林劑量變化[9-10]。中華醫學會心血管病學分會于2013年發布的《華法林抗凝治療的中國專家共識》[11]、臨床藥物基因組學實施聯盟（CPIC）發布的《遺傳藥理學指導華法林劑量指南》[12]與加拿大藥物基因組學藥物安全網絡（CPNDS）發布的《華法林治療中CYP2C9和VKORC1基因多態性檢測的臨床實踐建議》[13]均指出，CYP2C9、VKORC1基因多態性檢測結果可在華法林給藥方案的設計及劑量優化方面起指導性作用。因此，華法林藥物代謝基因多態性檢測的臨床意義重大。我國華法林藥物代謝基因多態性檢測的EQA項目從2015年開始進行，截至2019年底，華法林藥物代謝基因多態性檢測EQA項目參評實驗室數量及使用檢測方法統計見表3（EQA項目每年評價2次，因某些實驗室申請了EQA項目但并未回報結果，故同年兩次評價中回報結果的實驗室數量可能有所差異，本文表格中展示的均是兩次評價所回報實驗室數量的平均值，下表同;表中，PCR指聚合酶鏈式反應）。由表3可見，華法林藥物代謝基因多態性檢測EQA項目參評實驗室的數量從2015年的57個迅速增長至2019年的300.5個;使用較多的檢測方法為實時熒光PCR法（定性）（298個）和PCR-芯片雜交法（218.5個）。

華法林藥物代謝基因多態性檢測EQA項目各參評實驗室使用的檢測試劑盒統計見表4（為便于表述，表中各試劑盒名稱以注冊人/生產廠家代替，表7同）;截至2019年底，NMPA批準的華法林藥物代謝基因多態性檢測試劑盒統計見表5。由表4、表5可見，2015-2019年進行華法林藥物代謝基因（CYP2C9和VKORC1）多態性檢測EQA項目參評實驗室使用的試劑盒中共有5個獲批，分別來自武漢友芝友生物制藥有限公司、上海百傲科技股份有限公司、武漢海吉力生物科技有限公司、蘇州曠遠生物分子技術有限公司、中山大學達安基因股份有限公司。按兩次回報評價結果數據的平均實驗室數計算，2019年使用該5個獲批試劑盒的實驗室占該年回報結果實驗室總數的58.40%（175.5/300.5）。由表4可見，使用自配試劑的實驗室比例正逐步減少，由2015年的17.54%（10/57）降低至2019年的9.32%（28/300.5），表明目前的商用試劑盒已逐步滿足市場需求。由表5可見，截至2019年底，我國獲批的華法林藥物代謝基因（CYP2C9和VKORC1）多態性檢測試劑盒共有7個，方法包括熒光PCR法（含PCR-熒光探針法）、PCR-芯片雜交法（含PCR-電化學基因芯片法）及熒光PCR-熔解曲線法等;2017年6月之后僅有2個試劑盒獲批上市，提示相關試劑盒的研發上市工作進展緩慢。

2.3.2 氯吡格雷藥物代謝基因（CYP2C19）多態性檢測 氯吡格雷為前體藥物，在肝臟通過CYP2C19等CYP酶系氧化后再經水解形成活性代謝產物而發揮作用，用于預防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環障礙疾病。相比一般患者，攜帶CYP2C19功能缺失性等位基因的患者體內氯吡格雷活性代謝產物濃度降低，血小板聚集抑制作用減弱，嚴重影響氯吡格雷的療效與安全性。2010年，美國FDA在氯吡格雷說明書中加入“黑框警告”，提醒應用氯吡格雷后出現心血管不良事件與CYP2C19 功能缺失性等位基因有關[14-15]。CPIC發布的指南建議，攜帶CYP2C19功能缺失性等位基因的患者可選擇將劑量遞增或換用其他抗血小板藥物，攜帶CYP2C19*17/*17 或*1/*17 基因型的患者因出血風險增加，需密切觀察是否發生出血事件[15-16]。參考上述指南，醫師與臨床藥師可依據相關基因檢測結果與患者個體信息制訂臨床用藥方案。我國從2016年開始開展氯吡格雷藥物代謝基因（CYP2C19）多態性檢測的EQA項目。截至2019年底，氯吡格雷藥物代謝基因多態性檢測EQA項目參評實驗室數量及使用的檢測方法統計見表6。由表6可見，參與氯吡格雷藥物代謝基因多態性檢測EQA項目并回報結果的實驗室數從2016年的124個增長至2019年的374.5個;各實驗室使用較多的檢測方法為實時熒光PCR法（定性）（405個）和PCR-芯片雜交法（241.5個）。

氯吡格雷藥物代謝基因多態性檢測EQA項目各參評實驗室使用的檢測試劑盒統計見表7（因使用珠海賽樂奇生物技術有限公司和中山大學達安基因股份有限公司產試劑盒的實驗室每年均未超過2家，故未將這兩家公司列于表中）;截至2019年底，NMPA批準的氯吡格雷藥物代謝基因多態性檢測試劑盒統計見表8。結合表7、表8可見，氯吡格雷藥物代謝基因（CYP2C19）多態性檢測EQA項目參評實驗室使用的試劑盒中共有6個獲批，分別來自上海百傲科技有限公司、武漢友芝友生物制藥有限公司、蘇州曠遠生物分子技術有限公司、武漢海吉力生物科技有限公司、珠海賽樂奇生物技術有限公司和中山大學達安基因股份有限公司（后兩者因數量太少未在表7中列出）。按兩次回報評價結果的平均實驗室數計算，2019年使用該6個獲批試劑盒的EQA實驗室占據了總實驗室數的60.85%（227/374.5）。由表7可見，使用自配試劑的實驗室占比也逐年降低，從2016年的14.52%（18/124）降低至2019年的9.35%（35/374.5）。由表8可見，截至2019年底，我國獲批的氯吡格雷藥物代謝基因（CYP2C19）多態性檢測試劑盒共有15個，方法涉及熒光PCR法（含PCR-熒光探針法）、DNA微陣列芯片法、PCR毛細電泳片段分析法、PCR-金磁微粒層析法、PCR-熔解曲線法等，使用最多的仍為熒光PCR法。

3 分析與討論

作為實現精準醫學的重要措施之一，PGx的相關研究獲得了較大發展，其成果也逐漸被應用于臨床，開啟了個體化藥學服務的新時代。根據PharmGKB網站上公布的相關數據，目前臨床PGx可指導涉及抗凝、降壓、降糖、抗心功能不全、免疫抑制、抗腫瘤、抗病毒、抗炎、鎮痛、麻醉、抗潰瘍、抗抑郁、抗哮喘治療等多種類型上百種藥物的使用。通過分析國內EQA的項目及參評實驗室的相關數據和獲批試劑盒的相關信息可大致獲知目前PGx在我國臨床應用的具體情況與發展態勢。

3.1 我國臨床PGx發展現狀分析

由前文分析可見，2014-2019年，由NCCL發起的關于化學藥物相關基因檢測的EQA項目在項目數量與參評實驗室數量上都有大幅增加（如表1、表2所示）。由華法林和氯吡格雷藥物代謝基因多態性檢測EQA項目的參評情況可知，各年參與EQA項目的實驗室數量大幅增加（如表3、表6），說明了各實驗室進行EQA的意識有較大提升，也反映出該兩個檢測項目得到廣泛推進。相較之下，另5個項目發展緩慢，特別是近兩年，HLA-B*57 ∶ 01、*15 ∶ 02基因檢測等項目的參評實驗室數量趨于不變甚至降低。但因其分別與阿巴卡韋、別嘌醇、卡馬西平等藥物某些致命的ADR有關，故進行HLA-B基因檢測仍較為必要。究其原因，一方面相關檢測試劑盒開發較少，市場推廣不足;且醫師因相關知識缺乏或經驗不足無法判斷患者的PGx信息而在臨床使用相應藥物時有所顧忌。例如，曾經的一線藥物卡馬西平因可能發生與HLA-B*15 ∶ 02多態性相關的嚴重ADR而造成用藥人數逐漸減少，反過來也導致該基因檢測需求量降低。另一方面，某些基因檢測項目涉及多個位點，費用較昂貴且未納入醫保報銷范圍，一定程度阻礙了其臨床應用。因此，如何開展藥物經濟學評估基因檢測的必要性，以及能否將基因檢測納入醫保等都是事關其未來發展的重要影響因素。

除目前NCCL已開展的9項藥物基因檢測EQA項目外，還有許多未進行EQA但臨床應用較多或關注度較高的基因，如影響葉酸代謝的亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR基因、指導硝酸甘油用藥和影響酒精代謝能力的線粒體乙醛脫氫酶ALDH2基因、指導高血壓藥物用藥的CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165A>C）、AGTR1（1166A>C）、ACE（I/D）基因等，其中MTHFR、ALDH2基因多態性檢測尚在有效期內的獲批試劑盒分別為11個和7個，為申請廠家較多、市場占有率較大的檢測項目。由NMPA網站數據可見，高血壓藥物用藥因涉及位點較多，技術及市場開拓相對不易，近年來僅有2個試劑盒上市。新發布的2020年的臨床檢驗EQA計劃中，MTHFR基因多態性檢測已被納入EQA評價，反映出我國關于化學藥物用藥指導的EQA項目正在逐步發展和完善。

3.2 我國臨床PGx檢測方法與檢測試劑盒現狀分析

從表3與表6的統計結果可知，各實驗室使用的檢測方法多達十幾種，其中使用最廣泛的是熒光PCR法，獲批的試劑盒也以該方法居多。隨著多個基因檢測試劑盒獲得NMPA批準及實時熒光PCR儀器的推廣，熒光PCR法以其通量較高、操作簡單、儀器設備易普及的優勢獲得了迅速發展[17]。雖在遺傳學領域涌現了許多新方法，如PCR-基質輔助激光解析電離飛行時間質譜、二代測序等，但近幾年使用上述方法的實驗室均未超過10個，可能與其成本高昂或尚無商用試劑盒可用等有關。

申請第3類醫療器械注冊證的前期工作耗時耗力、成本較高，可能是近年來試劑盒獲批數量不多的重要原因之一。而某些試劑盒上市后可能因市場經營問題導致其發展受阻，或因無法滿足“補充10家醫療機構臨床數據”的再注冊要求而撤市。

由表4、表7可以看出，在華法林與氯吡格雷藥物代謝基因檢測中，仍有部分實驗室使用了自配試劑，且使用自配試劑的實驗室數量均排第3。實驗室自配試劑又稱實驗室研發診斷試劑（Laboratory developed test，LDT），是由醫學檢驗實驗室自行研發、驗證和使用的檢測試劑，僅在該實驗室內部使用[18-19]。因傳統檢測試劑盒的申報所需周期長、成本高，故在某些情況下臨床實驗室可使用LDT進行檢測。但LDT必須符合從原材料質檢、試劑配制到試劑質檢及性能驗證等一系列標準操作規程，日常檢測應有嚴格的室內質量控制措施，使用LDT的實驗室應積極參加相應的EQA項目，如無該EQA項目，則應建立實驗室間比對的相關制度，以保證日常檢驗的質量[20]。但目前并非所有實驗室都能嚴格遵照這些要求執行，無法保證檢測結果的準確性。2014年，美國FDA發布《LDT監督管理框架草案》，全面闡述了關于LDT監管的具體措施，以督促實驗室在提高LDT產品質量、控制潛在風險、規范市場的同時推動LDT行業的創新發展[19]。但國內涉及藥物相關基因檢測的LDT尚缺乏針對性且明確統一的管理模式，還需NMPA與國家衛生健康委以適當的方式合力管控[18]。由表4、表7的統計數據可見，使用實驗室自配試劑的參評實驗室占比逐年減少，說明現有市場供應正在逐步滿足各實驗室的檢驗需求?？偠灾?，目前我國臨床PGx檢測試劑盒的應用還較為混亂，亟待有關部門在嚴格準入、規范使用等方面進行調控。

3.3 基因檢測指導個體化用藥面臨的挑戰與展望

將新技術應用于臨床則不可避免地需考慮成本-效益比，目前與個體化用藥相關的基因檢測成本相對較高，相關藥物經濟學研究結果顯示，患者進行基因檢測的成本高于獲益，故不建議所有人群進行藥物相關基因的普篩[21]。例如，曾有專家質疑指導葉酸臨床用藥劑量選擇的MTHFR基因多態性檢測的必要性，認為葉酸的毒性較小，用藥危險性與日常補充劑量的關聯較低[22]。此外，許多藥物相關基因多態性位點的突變頻率較低且存在種族差異，是否應在所有人群中進行相關基因的檢測和究竟該對哪些人群進行重點檢測均是業界爭論的焦點[21]。以表8中獲批的氯吡格雷CYP2C19基因多態性檢測試劑盒為例，其涉及的檢測位點從1個到4個不等，欲開展該項目的臨床實驗室可通過查閱相關文獻并依據本地發展情況選用最適宜的試劑盒。此外，筆者從一些基因檢測研發廠家的學術推廣人員處了解到，在研發一類輔助試劑的檢測試劑盒時，廠家會盡可能增加針對某特定藥物的檢測位點，而實際上其中部分位點的參考價值并不大，只會徒增成本。另外，廠家在宣傳時常會夸大基因檢測的必要性以促進市場推廣。臨床應客觀看待基因檢測項目，需知即使是證據級別較高的基因檢測項目也并非僅靠該多態性檢測結果就可決定用藥方案，尚需結合其他臨床指征及患者的病理生理狀態來實現精準用藥。

綜上所述，我國臨床PGx處于起步階段，但各醫療機構、投資者和社會公眾都應理性看待，需嚴謹、科學地研究和發展精準醫療;實驗室的參評意識逐年提高;檢測方法以熒光PCR法為主，但仍普遍存在使用自配試劑的情況，且相關審批、使用、監管的制度均有待進一步完善。相信在不久的將來，基于PharmGKB等大型數據庫和相關研究，藥師與醫師能夠更加方便地獲取與藥物和疾病相關的基因組學信息和藥物治療指南，在臨床中真正實現個體化給藥，惠及更多患者。

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（收稿日期：2020-01-25 修回日期：2020-07-22）

（編輯：孫 冰）