從有效成分和作用機制看血脂康的臨床應用

趙水平

血脂康是從秈米接種特制紅曲菌，發酵、精制而成的天然調脂藥物，含有天然復合他汀在內的多種有效成分，調脂強度相當于中等強度他汀，可用于血脂異常及動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）一級預防及二級預防。本文從血脂康的發展歷程、有效成分、藥理機制及臨床作用方面進行綜述。

1 血脂康的發展歷史

紅曲的藥用記載最早可追溯到元代，距今已有700多年歷史，元朝吳瑞《日用本草》中記載紅曲釀酒，破血行藥勢，殺山嵐瘴氣，治打撲傷損[1]。在歷代典籍如《本草綱目》、《本草經解》中均有關于紅曲藥用的描述[1]。在《中華本草》中有對紅曲的功能主治的總結：紅曲味甘，微溫，入肝、脾、大腸經，功能主治活血化瘀，健脾消食等[2]。

1979年, 日本遠藤章教授從紅色紅曲霉中分離出一種命名為莫納可林K（即后來的洛伐他?。┑幕钚晕镔|，隨后，眾多學者開始對紅曲的分子結構、作用機理、臨床療效及安全性等方面進行了深入研究[3]。20世紀90年代初，北京大學科研人員將秈米接種特殊紅曲菌，培育出一種能穩定產生他汀類物質的紅曲，命名為特制紅曲，這就是天然他汀——血脂康的最初誕生[4]。

2 血脂康的成分、作用機制及藥代動力學

2.1 有效成分及作用機制

血脂康主要成分為13種天然洛伐他汀及其同系物，每粒血脂康膠囊中含有不少于2.5 mg洛伐他汀，還含有異黃酮、甾醇類物質、20種氨基酸、不飽和脂肪酸及多種微量元素[5]。血脂康中天然他汀可抑制膽固醇合成途徑中的關鍵酶對羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，從而抑制內源性膽固醇合成，其他天然成分通過調脂、抗炎、抗氧化、抗自由基、保護血管內皮、抗動脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗等作用，協同天然復合他汀共同發揮調脂及調脂外心血管保護作用[5]（表1）。大量臨床研究也證實了血脂康的臨床心血管獲益已超出其降脂作用，說明血脂康各有效成分協同作用發揮全面的心血管保護作用。

表1 血脂康的主要有效成分和可能作用

2.2 血脂康的藥代動力學

與化學合成的洛伐他汀相比，特制紅曲（血脂康）中洛伐他汀為非晶型，溶解度和體內溶出度更高，更容易吸收。血脂康的其他天然成分可減少洛伐他汀在肝臟中的首過消除效應，提高洛伐他汀的生物利用度。藥代動力學研究顯示，血脂康膠囊相比純洛伐他汀口服達峰時間快、血漿峰濃度高，生物利用度更高[6]。此外，血脂康內的洛伐他汀更易吸收，組織分布更佳，更易發生轉換，這些都決定了血脂康更佳的生物利用度[7]?；谘档膭┬秃痛x特點，加之他汀復合物與其他天然成分的協同作用，使得血脂康對HMG-CoA還原酶的抑制作用強于純洛伐他汀，降脂療效優于同等量的純洛伐他汀，且副作用更少[7-8]。

3 血脂康的臨床療效

大量臨床研究和應用實踐證實血脂康不僅能全面調節血脂譜，還可以帶來心血管事件獲益，長期使用安全性良好。除應用于高脂血癥患者，還用于ASCVD的一、二級預防。

3.1 血脂康在調脂方面的臨床應用

臨床研究表明，血脂康調脂方面的作用包括：降低總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a[Lp(a)]水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白A-I（ApoA-I）水平；降低小而密低密度脂蛋白（sdLDL）水平及氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平；降低餐后TG水平[9]。

多項臨床研究證實了血脂康在高脂血癥中的調脂療效（表2）。中國國家藥品監督管理局（NMPA）新藥Ⅱ期注冊臨床研究中，血脂康應用8周后可使TC、TG和LDL-C分別降低23.0%、36.5%和28.5%，HDL-C升高19.6%（均P＜0.001）[10]。美國食品藥品監督管理局（FDA）新藥Ⅱ期臨床研究中，血脂康1 200 mg/d治療12周，LDL-C平均降低約26.4%，非HDL-C平均降低約24.3%（均P＜0.001），血脂康2 400 mg/d組分別使LDL-C、非HDL-C降低 27.0%、24.8%（均P＜0.001），約 50%的受試者LDL-C水平降低≥30%[11]。中國糖尿病并發癥防治研究（CDCPS研究）和中國臺灣研究也均顯示了血脂康相似的臨床療效[12-13]?；诖罅垦C證據，多項Meta分析均顯示出血脂康在高脂血癥患者中良好的調脂療效[14-15]。

表2 高脂血癥患者應用血脂康的調脂療效分析

3.2 血脂康在ASCVD二級預防中的臨床應用

一項回顧了近30年所有中藥的隨機對照試驗（RCT）Meta分析發現，血脂康是防治ASCVD唯一有硬終點獲益的中藥[16]。中國冠心病二級預防研究（China coronary secondary prevention study，CCSPS）及其相關亞組分析證實了血脂康能夠降低冠狀動脈事件、冠心病死亡及全因死亡風險[9]。

CCSPS是首個針對中國患者的大規模、前瞻性、隨機、雙盲安慰劑對照的冠心病二級預防研究[17]。研究共入選4 870 例有心肌梗死史患者，受試者隨機接受血脂康1 200 mg/d 或安慰劑治療。主要終點為主要冠狀動脈事件（包括非致死性心肌梗死、冠心病死亡及心原性死亡），次要終點為心血管死亡、全因死亡、需冠狀動脈血運重建和血脂變化。平均隨訪4.5年，結果顯示，相比安慰劑組，血脂康組主要冠狀動脈事件、冠心病死亡、全因死亡均顯著降低（表3），非致死性心肌梗死、需冠狀動脈血運重建風險降低分別為62%（P＜0.0001）、36%（P=0.004）。CCSPS研究各亞組分析，亦證實了血脂康在老年患者（60～75歲）[18]，合并有高血壓[19]、糖尿病[20]、和肝功能異常[21]患者中均具有顯著獲益，結果見表3。

表3 CCSPS研究及其亞組分析結果

CCSPS研究與CARE研究[22]（普伐他汀40 mg/d）在研究對象、病例數、基線LDL-C水平上基本相同，比較兩項研究結果，CCSPS研究平均LDL-C水平降低20%，CARE研究降低28%，而CCSPS研究在減少冠心病事件、冠心病死亡、總死亡及冠狀動脈血運重建方面均優于CARE研究，尤其在降低全因死亡方面，CARE研究下降9%，與對照組無統計學差異，而CCSPS研究下降33%，與對照組差異顯著。在血脂譜改善方面，CCSPS研究中血脂康降低TG和升高HDL-C的效果也略優于CARE研究的普伐他汀。

一項對冠心病患者應用血脂康的隨機對照研究的系統綜述，納入28項RCT研究共6 949例冠心病患者，分析結果顯示：與基礎治療組相比，血脂康治療可降低血脂正?；虍惓；颊叩男难苁录l生率47%，明顯降低血脂TC及LDL-C水平且不良反應少[23]。在行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者中，也證實了服用血脂康，可同時降低血脂和炎癥因子水平，減少主要心血管事件風險，而血脂變化和炎癥因子水平都與PCI患者臨床預后密切相關[24-25]。

基于CCSPS研究等大量循證證據，各大指南如《中國成人血脂異常防治指南》《穩定性冠心病診斷與治療指南》等[26-28]均推薦血脂康用于血脂異常的治療，而在中國血脂異?；颊咂鹗家诉x用中等強度他??；血脂康屬于中等強度類調脂藥。

4 小結

血脂康作為中等強度的天然調脂藥物，具有調脂及調脂外的心血管保護作用。大量基礎與臨床研究已經證實了其全面調脂、降低冠心病事件的療效和長期用藥的安全性，適用于血脂異常、高血壓、糖尿病、冠心病等各種心血管風險人群，臨床應用廣泛。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突