靜脈分娩鎮痛的研究進展

余挺，吳輝振，黎筆熙

(1.解放軍中部戰區總醫院麻醉科，武漢 430070； 2.武漢市第三醫院麻醉科，武漢 430070)

分娩是女性的正常生理過程，分娩疼痛具有疼痛程度高、持續時間長等特點，在分娩生理反應和外界刺激下，產婦疼痛感更為劇烈。疼痛感的加劇使產婦情緒波動，導致過度通氣，耗氧量增加，進而可導致宮縮乏力、產程延長、胎兒低氧血癥等不良結局的發生，甚至危及母嬰安全[1-3]。為減少產婦分娩期間不必要的體能消耗，最大限度地減輕產婦在整個分娩期間的不適感及痛苦，分娩鎮痛技術順應而生。分娩鎮痛是指使用某種技術和方法減少產婦分娩時的疼痛感，減輕疲倦與恐懼，減少不必要氧耗，使母嬰獲益[4-5]。目前，臨床上用于分娩鎮痛的方式有多種，主要是藥物性鎮痛和非藥物性鎮痛，前者包括鎮痛、鎮靜藥和麻醉藥，后者包括心理安慰、物理療法等[6]。靜脈分娩鎮痛是一種藥物性鎮痛方法，多用于有椎管內麻醉禁忌證或椎管內鎮痛效果不佳者[7]。靜脈分娩鎮痛也可能導致呼吸抑制、過度鎮靜、血壓下降等不良反應，故應慎重選擇藥物[8]。目前，用于靜脈分娩鎮痛的藥物主要有瑞芬太尼、羥考酮、芬太尼、納布啡等，其中瑞芬太尼與羥考酮因具有起效快、代謝迅速等優點，臨床應用廣泛?，F就藥物靜脈分娩鎮痛的研究進展予以綜述。

1 靜脈分娩鎮痛的應用價值

長期以來，產科醫護工作者一直在尋找最理想的鎮痛手段，在保證產婦與胎兒生命安全的前提下，盡可能減輕產婦分娩時的疼痛感[9]。美國麻醉醫師協會關于產科分娩鎮痛明確指出，產婦無任何醫學禁忌的前提下，只需要考慮產婦的需求便可為其實施分娩鎮痛，即產婦對分娩鎮痛方法無禁忌，可根據產婦意愿選擇分娩鎮痛方式[10]。既往研究認為，與靜脈分娩鎮痛相比，椎管內阻滯分娩鎮痛在鎮痛效果以及對產婦及新生兒的影響方面均更具優勢[11-12]。但部分產婦無法采用椎管內阻滯的方式開展分娩鎮痛，仍需承受分娩帶來的劇烈疼痛感，究其原因如下：①產婦因恐懼拒絕接受硬膜外阻滯和椎管內阻滯；②存在硬膜外阻滯和椎管內阻滯的穿刺絕對禁忌證，禁用于有凝血功能障礙、血小板異常等的孕產婦；③硬膜外阻滯與椎管內阻滯操作失敗或產婦既往接受過腰椎手術或其他原因導致藥物無法在硬膜外腔擴散，從而導致阻滯失敗[13-14]。因上述原因導致椎管內阻滯和硬膜外阻滯失敗的情況下，靜脈分娩鎮痛是一種既安全又可行的代替選擇。

2 靜脈分娩主要用藥

用于靜脈分娩鎮痛的藥物既要保證藥效，又要確保對產婦及圍生兒無不良影響，同時藥物的使用還不能影響產婦自身參與整個分娩過程的能力。分娩時的宮縮痛與其他原因所致的疼痛并不十分相同，宮縮痛是一種間歇性的可隨產程進展逐漸加重的內臟性疼痛，靜脈分娩鎮痛的開展首先必須考慮宮縮痛的特殊性，故分娩時選擇靜脈鎮痛藥物時應考慮以下幾方面：①藥物使用后應快速起效；②藥物劑量能夠以個性化方式精準調節；③無論產程長短，一旦產程結束停止用藥后，藥物可被機體即刻代謝，且藥物作用可在短時間內消失，使藥物的毒副作用大大降低[15-18]。目前，可用于靜脈分娩鎮痛的藥物包括瑞芬太尼、芬太尼、納布啡、羥考酮等，其中瑞芬太尼與羥考酮的應用價值已被國內外諸多研究所證實，不僅對靜脈分娩鎮痛有較高的應用價值，對其他外科手術術后患者靜脈自控鎮痛的效果也較好[19-20]。

阿片類藥物在靜脈分娩鎮痛中多作為吸入麻醉鎮痛或椎管內鎮痛的替代，因鎮痛作用不完全、對母兒均有一定毒副作用而限制了應用[21]。靜脈分娩鎮痛使用的第一個藥物是哌替啶，價格低廉，但鎮痛效能不佳，常導致過度鎮靜、惡心嘔吐、胎兒呼吸抑制等不良反應，目前已基本不用[22]。鹽酸氯胺酮靜脈注射曾被推薦用于產科鎮痛麻醉，但隨著藥物的廣泛應用，其不良反應也逐漸顯現，如影響產婦呼吸、導致產婦出現幻覺等，其使用的安全性受到爭議[23]。納布啡、酒石酸布托菲諾、嗎啡、枸櫞酸芬太尼、鹽酸瑞芬太尼、鹽酸曲馬多等也可用于靜脈分娩鎮痛，但目前較常用的是枸櫞酸芬太尼和鹽酸瑞芬太尼。鹽酸瑞芬太尼和鹽酸芬太尼的藥效學及藥代學特點決定了其較其他藥物更適用于靜脈分娩鎮痛[24]，具有起效快、可在單個宮縮時鎮痛、產程結束后藥效消除快、可在宮縮間歇時消失、對宮縮無影響、無母嬰毒副作用等優勢[25]，其中鹽酸瑞芬太尼的效果更佳。

2.1鹽酸瑞芬太尼 鹽酸瑞芬太尼是一種超短效μ受體激動劑，具有消除時間極短且不依賴臟器代謝等特點，是目前靜脈分娩鎮痛的理想用藥[7]。鹽酸瑞芬太尼靜脈給藥后30～60 s快速起效，持續5～10 min，其藥物濃度衰減模式與三室模型相符；藥物分布半衰期僅為1 min，消除半衰期僅為6 min，終末半衰期為10～20 min，有效生物學半衰期為 3～10 min，與藥物劑量及給藥持續時間無明顯相關性[26-28]。鹽酸瑞芬太尼在使用后主要經組織和血漿中非特異性脂酶水解代謝，代謝不會受肝腎功能及患者年齡、體重等因素影響，不會在體內蓄積，安全性好[29-30]。此外，鹽酸瑞芬太尼在使用后雖可滲透胎盤屏障，但可迅速在胎兒體內徹底代謝，不會對胎兒產生不良影響[31]。故近年來，鹽酸瑞芬太尼成為靜脈分娩鎮痛的熱門用藥。

2.2枸櫞酸芬太尼 枸櫞酸芬太尼也是一種短效阿片類藥物，也具有起效快的特點。枸櫞酸芬太尼的使用會導致蓄積效應，在反復使用或持續輸出后常因再攝取作用而延長輸注相關半降時間，隨之延長其在新生兒體內的清除半衰期[32]。研究發現，鹽酸瑞芬太尼和枸櫞酸芬太尼用于分娩鎮痛的效果均較哌替啶理想，但受研究條件及相關文獻等的限制，尚未發現三者毒副反應的差異[33]。另一項針對哌替啶、鹽酸瑞芬太尼及枸櫞酸芬太尼用于分娩鎮痛的研究指出，瑞芬太尼的分娩鎮痛滿意度更高，但在鎮痛實施期間也有少部分產婦出現過度鎮靜、疼痛感相對明顯等情況，但這些情況僅在藥物使用1 h內存在相對明顯的差異，但使用3 h后各組產婦疼痛評分及基礎值比較差異無統計學意義[34]?？梢?，鹽酸瑞芬太尼和枸櫞酸芬太尼用于靜脈分娩鎮痛的效果均較理想，但各藥物的安全性尚待進一步研究。

2.3鹽酸羥考酮 鹽酸羥考酮是阿片類生物堿半合成的蒂巴因衍生物，是單純的阿片類μ、κ受體激動劑。研究證實，鹽酸羥考酮、阿片μ受體的親和力不高，分別是嗎啡的10%、20%，藥物主要通過結合κ受體發揮鎮痛作用[35]。鹽酸羥考酮鎮痛作用中κ受體與μ受體的作用情況尚未明確，可能與μ受體的分布有關。既往研究發現，動物腦內的μ受體主要分布在與痛覺和呼吸有關的神經區域，大部分腦內μ受體及信使RNA分布與腦啡肽神經末梢分布基本一致[36]。鹽酸羥考酮與蛋白的結合率為40%～50%，且主要結合白蛋白，因具有相對較低的脂溶性，故可在靜脈給藥后2～3 min發揮功效，給藥后60 min，腦脊液中藥物濃度是血漿中藥物濃度的3倍，進入腦脊液的方式為主動運輸[37-38]?，F有研究表明，芬太尼、嗎啡等強效阿片類藥物使用后T細胞的數量減少，具有一定的免疫抑制作用，同時還會對腎上腺、下丘腦垂體及性腺軸激素的分泌產生抑制作用[39]，但不會產生嚴重的免疫抑制作用，用藥后導致的睪酮及皮質醇表達降低也有一定抑制手術導致的過度應激的作用，在保護與增強外周鎮痛效果方面備受肯定[40]。在安全性方面，鹽酸羥考酮的應用不會增加組胺釋放，對副交感神經也無抑制作用，不會引起心動過緩；多巴胺系統、邊緣系統均是鹽酸羥考酮的成癮神經通路，在減輕內臟疼痛與增強鎮痛效果的同時，并不會產生神經興奮、呼吸抑制及胃腸道蠕動抑制等不良反應[41-42]。鹽酸羥考酮有少部分經腎臟排出，故腎功能不全者使用鹽酸羥考酮時應盡可能減少藥物的使用量，對于部分肌酐清除率不足10%的產婦，不推薦使用該藥物進行靜脈鎮痛。

3 與其他分娩鎮痛比較

3.1與椎管內分娩鎮痛比較 目前椎管內鎮痛仍是主要的分娩鎮痛技術，主要包括硬膜外鎮痛、蛛網膜下腔阻滯及兩者聯合鎮痛3種方式，其中硬膜外阻滯鎮痛相對常見。

Tveit等[43]將39例產婦分為硬膜外分娩鎮痛組和靜脈分娩鎮痛組，兩組產婦使用的鎮痛藥物均為鹽酸瑞芬太尼，靜脈分娩鎮痛組采用逐步遞增間斷給藥的方法鎮痛，硬膜外分娩鎮痛組則采用持續輸注藥物的方式鎮痛。結果顯示，盡管靜脈分娩鎮痛組的鎮痛效果稍弱于硬膜外分娩鎮痛組，但兩組產婦在第一產程末期、第二產程全程的疼痛最大降低程度幾乎一致，兩組患者對分娩鎮痛實施的滿意度也未見明顯差異，提示靜脈分娩鎮痛與硬膜外分娩鎮痛均能獲得理想的鎮痛效果，但硬膜外分娩鎮痛較靜脈分娩鎮痛更易出現低氧飽和度和過度鎮靜等情況，安全性相對較差。但有部分小樣本研究指出，靜脈分娩鎮痛與硬膜外分娩鎮痛在減輕產婦疼痛程度方面并無明顯差別，靜脈分娩鎮痛產婦在鎮痛開始60 min后痛感有所增強，而硬膜外分娩鎮痛未出現這種情況[44-45]。這可能與靜脈分娩鎮痛實施后的藥物耐受有關。

3.2與吸入性分娩鎮痛比較 一氧化二氮是主要的吸入性分娩鎮痛用藥，較異氟烷、七氟烷等氟烷衍生物更常用于吸入性分娩鎮痛。一氧化二氮具有非侵入性、經濟實惠、吸入后可快速發揮效果、結束使用時可快速清除、對呼吸道無刺激、對呼吸與血壓無不良影響、對中樞神經無抑制作用等優勢，被西方國家大量使用[46]。一氧化二氮在吸入后可直接對脊髓背角膠質細胞產生選擇性作用，直接抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，導致痛覺刺激反射變弱甚至消失，促進多巴胺、內啡肽等天然鎮痛物質大量釋放；一氧化二氮還具有一定的抗焦慮作用，對緩解產婦分娩焦慮等負性情緒有一定價值[47]。但在宮縮頻繁時，一氧化二氮可發生延遲反應，從而對鎮痛效果產生不良影響[48]。Volmanen等[49]比較分析了靜脈分娩鎮痛與吸入一氧化二氮鎮痛的效果，結果顯示，應用靜脈分娩鎮痛的產婦第一產程的視覺模擬評分明顯低于吸入50%的一氧化二氮者，產婦產痛程度較吸入一氧化二氮鎮痛組明顯減輕。因此，在可選擇的前提下靜脈分娩鎮痛的效果更佳。

4 小 結

世界衛生組織規定醫院剖宮產率需低于15%，但我國的剖宮產率較高，某些地區的剖宮產率甚至高達60%[50]，過高的剖宮產率很大程度上與產婦對自然分娩疼痛的恐懼及知識的匱乏有關。隨著現代產科醫學的發展，靜脈分娩鎮痛的出現逐漸代替椎管內阻滯鎮痛。近年來靜脈分娩鎮痛在產科中的應用具有巨大的發展前景，但該鎮痛方式用于合并心臟病、凝血功能障礙、先兆子癇、多胎妊娠等高危產婦分娩鎮痛中的安全性、有效性及其是否會對高危產婦新生兒的呼吸產生影響等問題仍需要在未來開展大樣本、長時間的隨機對照研究進一步驗證，以確保產科分娩中母嬰的安全。