中藥聯合文拉法辛治療抑郁癥的療效觀察

劉文娟 胡霖霖 宋明芬 張蕾 劉義 張永華

[摘要] 目的 觀察中醫從腎論治聯合文拉法辛治療抑郁癥的療效。 方法 將68例抑郁癥病人隨機分為觀察組和對照組，觀察8周，隨訪1年。對照組采用文拉法辛治療，觀察組采用中藥聯合文拉法辛治療。在治療第0、1、2、4、8周進行漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及副反應量表（TESS）評定，檢測治療后兩組文拉法辛藥物濃度，并比較1年后的復發率。 結果 觀察組總有效率為88.24%，對照組總有效率為64.71%，觀察組明顯高于對照組（χ2=5.231，P<0.05）。觀察組治療各期HAMD評分、TESS評分均顯著低于對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01）。觀察組顯效劑量、維持劑量均明顯低于對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.01）。兩組文拉法辛藥物濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 中醫從腎論治對文拉法辛治療抑郁癥有增效作用，且起效時間快，不良反應少，維持劑量低。

[關鍵詞] 抑郁癥;中藥;文拉法辛;增效作用

[中圖分類號] R749.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）27-0114-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy of traditional Chinese medicine（TCM） treatment from kidney combined with venlafaxine against depression. Methods A total of 68 patients with depression were randomly divided into the observation group and the control group， observed for 8 weeks and followed up 1 year later. The control group was treated with venlafaxine， while the observation group was treated with Chinese herbal medicines combined with venlafaxine. The Hamilton depression scale（HAMD） and treatment emergent symptom scale（TESS） were used for evaluation at week 0， 1， 2， 4， 8 of treatment， the drug concentration of venlafaxine in the two groups after treatment was detected， and the relapse rate 1 year later was compared. Results The total effective rate of the observation group was 88.24%， and that of the control group was 64.71%， so that of the observation group was significantly superior to that of the control group（χ2=5.231， P<0.05）. The HAMD scores and TESS scores of the observation group were all significantly lower than those of the control group in each stage of treatment， and the differences between the two groups were statistically significant（P<0.05 or P<0.01）. The effective dose and maintenance dose of the observation group were both significantly lower than those of the control group， and the comparison between the two groups was statistically significant（P<0.01）. There was no significant difference in the drug concentration of venlafaxine between the two groups（P>0.05）. Conclusion The TCM treatment from kidney has synergism when combined with venlafaxine against depression. The therapy takes effect quickly with few adverse reactions（ADRs） and requires low maintenance dose.

[Key words] Depression; Chinese herbal medicines; Venlafaxine; Synergism

抑郁癥是臨床常見的一種情感性精神障礙，其發病率逐年上升，中國大樣本的流調顯示重度抑郁癥終身患病率為3.4%，12個月患病率為2.1%[1]。西方國家預測抑郁癥的疾病支付負擔到2030年將位列首位[2]，可見該病給社會及家庭都帶來巨大負擔。目前抗抑郁治療藥物很多，但副反應大，價格高，患者依從條件較差，臨床發現大部分抑郁癥患者屬于腎虛型，故本研究采用中醫從腎論治聯合5-HT與去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（SNRIs）文拉法辛治療抑郁癥，取得顯著療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年1月～2019年6月杭州市第七人民醫院門診患者68例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組34例，男15例，女19例;年齡18～56歲，平均（34.2±9.6）歲;病程6～58個月，平均（12.45±8.13）個月。對照組34例，男16例，女18例;年齡20～58歲，平均（31.7±10.5）歲;病程6～62個月，平均（13.24±7.94）個月。兩組年齡、性別及病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。入選標準：18歲<年齡<60歲;符合《精神與行為障礙分類》（ICD-10）[3]抑郁發作診斷標準;漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項評分≥17分。本研究經醫院醫學倫理學委員會批準，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（商品名：怡諾思，美國惠氏制藥有限公司）起始量為75 mg/d，1次/d。起始劑量為75 mg/d，治療劑量范圍為150～225 mg/d，劑量滴定幅度為每4～7天增加75 mg，醫生可根據臨床狀況個體化調整劑量[4]，療程8周。觀察組在服用文拉法辛治療的同時（用法、劑量同對照組），聯合中藥治療，按從腎辨證施治，療程8周。根據臨床經驗，長期抑郁患者辨證分型以腎陰虛、腎陽虛為主。中醫辨證施治：腎陰虛：主癥郁郁寡歡、腰膝酸軟、五心煩熱、潮熱盜汗、舌紅少苔、脈細，治以滋陰補腎，主方左歸丸（熟地黃、山藥、枸杞子、山茱萸、川牛膝、鹿膠、龜膠、菟絲子）加減;腎陽虛：主癥抑郁不歡、畏寒肢冷、失眠健忘、陽痿遺精、神疲乏力、舌淡胖有齒痕、苔白、脈沉無力，治以溫補腎陽，主方右歸丸（熟地黃、制附子、肉桂、山藥、山茱萸、菟絲子、鹿角膠、枸杞子、當歸、鹽杜仲）加減。

1.3 觀察指標及評價標準

①HAMD評分[5]分別于治療第0、1、2、4、8周末各評定1次;②采用藥物副反應量表（TESS）[5]在治療后第1、2、4、8周末各評定1次藥物不良反應;③于治療前及治療后第8周以HAMD減分率作為療效評定的標準，HAMD減分率=（治療前HAMD評分-治療后HAMD評分）/治療前HAMD評分×100%。以HAMD量表評定減分率>75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，<25%為無效;有效率=（痊愈+顯著進步+進步）例數/總例數×100%。④8周后檢測文拉法辛藥物濃度;⑤1年后隨訪其復發率進行比較。

選用超快速液相色譜儀、島津色譜系統（島津，日本），以高效液相色譜法測定文拉法辛藥物濃度。所有患者空腹服藥前抽取靜脈血，EDTA抗凝，3000 rpm離心10 min，取180 μL空白人血漿，置1.5 mL聚丙烯管中，加入20 μL甲醇或標準曲線工作液，混勻后加入1000 μL含內標格列苯脲的沉淀劑，渦旋30 s，14 000 rpm離心10 min，吸取上清液置入樣瓶中，進樣10 μL，按“以色譜及質譜條件”分析測定。

1.4 統計學方法

數據應用SPSS17.0統計學軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后有效率比較

觀察組治愈9例，顯著進步15例，進步6例，無效4例，總有效率為88.24%。對照組治愈5例，顯著進步12例，進步5例，無效12例，總有效率為64.71%。兩組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=5.231，P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療前后HAMD評分及減分率比較

觀察組第1、2、4、8周HAMD評分均低于同期對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01）;觀察組減分率均顯著高于同期對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.01）。觀察組在第l周、第2周HAMD評分下降明顯，對照組第4周開始HAMD評分才明顯下降。見表2。

2.3兩組TESS評分比較

觀察組第1、2、4、8周TESS評分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。其中觀察組口干3例，惡心2例，頭暈2例，頭痛1例，失眠1例;對照組口干9例，惡心5例，頭暈10例，頭痛3例，失眠5例，便秘8例，視物模糊3例。

2.4 兩組文拉法辛劑量與藥物濃度比較

觀察組顯效劑量明顯低于對照組，且其維持劑量亦明顯低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.01）;兩組文拉法辛藥物濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5兩組2020年6月復發率比較

隨訪痊愈、顯著進步病例1年，觀察組24例，復發5例;對照組17例，復發9例，兩組比較，差異有統計意義（χ2=4.562，P<0.05）。見表5。

3討論

“人始生先成精，精成而腦髓生?！保ā鹅`樞·脈經》）。腎為先天之本，元氣之根，主藏精氣，腎精不足，則腦神失養，出現“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒。目無所見，懈怠安臥”以及情緒低落、記憶力下降、思維遲緩、反應下降等抑郁核心癥狀。宋代陳無擇的七情學說認為怒、思、悲、憂等會導致肝失疏泄、脾失健運，心神失常、臟腑氣血失調而成郁癥，郁病過久則會引起腎、肝、心、脾等臟器的虧虛，是由于郁病傷神，肝氣不暢，情志過極而引起，現臨床治療時多按“郁證”診治[6]。唐啟盛等[7-8]通過對中醫證候因子的統計分析也發現腎精不足是抑郁癥的基本病機之一。抑郁癥患者多為腎虛，多因其先天之稟賦不足，導致腎精虧虛，其次病程遷延難愈，久病必耗傷腎精。故筆者主張從腎論治，在臨床中也取得顯著療效。

西藥治療上文拉法辛通過有效抑制中樞突觸間隙5-HT和NE的再攝取、提高突觸間隙5-HT和NE的濃度實現治療目的[9];同時通過減少環磷酸腺（cAMP）的釋放，可下調單胺類遞質受體，從而具有起效迅速的特點[10-11]。另外，該藥物對DA再攝取僅有較弱的抑制作用，體外實驗也未發現對其它受體有影響，故該藥物具有早期起效、療效可靠、副作用小的特點[12]，已被臨床廣泛使用[13-14]。

本研究觀察顯示，中醫從腎論治聯合文拉法辛能夠提高抑郁癥的療效，總有效率達88.24%，明顯高于對照組的（64.71%），差異有統計學意義。觀察組1、2、4、8周HAMD評分及減分率均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），說明聯合治療在減輕抑郁程度方面更加有效;同時觀察組第l周、第2周HAMD評分下降明顯，對照組第4周HAMD評分才明顯下降，說明聯合治療起效比對照組早，可以推斷中醫從腎論治對文拉法辛具有增效作用。中醫認為“腎”與性成熟和衰退密切相關，腎氣影響天癸的出現及消失，人體的性成熟也與腎氣的盛衰相關，目前有研究認為抑郁癥的發作經常伴有性欲減退、精神不振等行為，并且抑郁癥發病率的性別和年齡的差異說明抑郁癥與下丘腦-垂體-性腺軸（HPA）有密切的關系[15]。故認為從腎論治的生理病理機制可能與HPA軸相關，但具體的機理機制仍需進一步研究證實。

抗抑郁藥物的血藥濃度研究早已廣泛開展，抗抑郁藥的血藥濃度可通過預測治療效果、調整藥物劑量，防止藥物毒副作用的發生，從而優化治療方案。2011年歐洲神經精神藥理學與藥物精神病學協會（AGNP）[16]根據相關研究通過總結精神藥物的劑量-血藥濃度、血藥濃度-療效及血藥濃度-不良反應相關性成果，發布最新版的精神科藥物治療監測（Therapeutic drug monitoring，TDM）指南，提出各類精神藥物的參考濃度范圍，其中文拉法辛參考濃度范圍為100 ng/mL～400 ng/mL。本研究發現觀察組顯效劑量明顯低于對照組，且其維持劑量亦明顯低于對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.01），但兩組文拉法辛藥物濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05）?？梢娭嗅t藥從腎論治可以在文拉法辛低劑量狀態時即達到治療效果，提示中醫藥對文拉法辛有增效作用。TDM指南指出當血藥濃度低于參考濃度范圍低限時治療可能不會起效;當血藥濃度高于參考濃度范圍高限時，治療耐受性降低或者療效不會相應增加。但就文拉法辛血藥濃度是否與藥物劑量、療效、副作用存在關聯性，國內外對此研究結果不多，且具有分歧[17-20]，臨床有一定的不穩定性。本研究發現治療后兩組間文拉法辛藥物濃度并差異無統計學意義，后續可通過增加樣本量進行比較，可能更具參考價值。

此外，本研究還通過TESS量表證實觀察組不良反應發生情況明顯低于對照組（P<0.05），聯合治療能夠有效降低文拉法辛不良反應的發生，其達到治療效果的劑量及維持劑量均明顯低于對照組（P<0.01）;同時經過隨訪痊愈、顯著進步病例1年，觀察組24例僅復發5例，明顯低于對照組（χ2=4.562，P<0.05）。由此可見中醫從腎論治能夠使文拉法辛起效更快，服用劑量更小，不良反應更少，復發率更低，從而增加患者的治療依從性。但本研究主要局限于臨床療效的評定，且樣本量偏小，對病理生理機制未進一步深入研究，故后期希望能進行更大樣本的研究及跟蹤隨訪，并就其機制進行更深入的探討。

[參考文獻]

[1] Yueqin H，Yu W，Hong W，et al.Prevalence of mental disorders in China：A cross-sectional epidemiological study[J].Lancet Psychiatry，2019，6（3）：211-224.

[2] Ng M，Fleming T，Robinson M，et al.Global，regional，and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013：A systematic analysis for the global burden of disease study 2013[J].Lancet，2014， 384（9945）：766-781.

[3] 國際疾病分類第十次修訂本（ICD-10）[S].北京：人民衛生出版社，1993：97-101.

[4] 司天梅，舒良，吉中孚，等.文拉法辛緩釋劑治療抑郁癥的開放性研究[J].中華精神科雜志，2006，5（39）：85-89.

[5] 張明園.精神科評定量表手冊[M].長沙：湖南科學技術出版社，2003：121，133.

[6] 王旭東，喬明琦，張樟進，等.中醫藥治療抑郁癥的研究進展[J].南京中醫藥大學學報，2016，32（1）：93-96.

[7] 唐啟盛，曲淼，包祖曉，等.抑郁癥中醫證候規律及診療標準制定的研究[J].北京中醫藥大學學報，2011，34（2）：77-81.

[8] 尹冬青，田金洲，時晶，等.15196例抑郁癥中醫證候及證候要素特點的文獻研究[J].中華中醫藥學刊，2013， 31（2）：279-282.

[9] Harvey AT，Rudolph RL，Preskorn SH.Evidence of the dual mechanisms of action of Venlafaxine[J].Arch Gen Psychiatry，2000，57（5）：503-509.

[10] Ellingrod VL，Perry PJ.Venlafaxine：A heterocyclic antidepressant[J].Am J HospPharm，1994，51（24）：3033-3046.

[11] Horst WD，Preskorn SH.Mechanisms of action and clinical characteristics of three atypical antidepressants：Venlafaxine，nefazodone，bupropion[J].Journal of Affective disorders，1998，51（3）：237-254.

[12] 周青.萬拉法新或帕羅西汀治療難治性抑郁癥[J].國外醫學·精神病學分冊，2000，27（1）：55-56.

[13] 蘇暉，江開達，徐一峰，等.抑郁癥首次發病患者治療前后認知功能的研究[J].中華精神科雜志，2006，2（39）：20-23.

[14] Carrasco JL，Kornstein SG，McIntyre RS，et al.An integrated analysis of the efficacy and safety of desvenlafaxine in the treatment of major depressive disorder[J].Int Clin Psychopharmacol，2016，（31）：134-146.

[15] Kumsar S，Kumsar NA，Saglam HS，et al.Testosterone levels and sexual function disorders in depressive female patients：Effects of antidepressant treatment[J].Journal of Sexual Medicine，2014，11（2）：529-535.

[16] Hiemke C，Baumann P，Bergemann NA，et al.AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry：Update 2011[J].Pharmacopsychiatry，2011，44（6）：195-235.

[17] Veefkind AH，Hamans PM，Hoencamp E.Venlafaxine levels and CYP2D6 genotype[J].They Drug Monit，2000， 22（2）：202-208.

[18] 況偉宏，李進，黃英.萬拉法新治療抑郁癥血藥濃度與臨床療效之間關系的研究[J].華西藥學雜志，2003，18（3）：179-181.

[19] Shams MEE，Arneth B，Hiemke C，et al.CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine[J].Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，2006，31（5）：493-502.

[20] Elnaz OH，Christoph H，Bruno P.Therapeutic drug monitoring for antidepressant drug treatment[J].Current harmaceutical Design，2012，18（36）：5818-5827.

（收稿日期：2020-07-05）