膿毒癥中CRRT應用的研究進展

丁鶯 郭秀鏐 何洋 朱濤

[摘要] 在ICU中，10%～40%的患者有膿毒癥，這也是危重患者急性腎損傷的主要原因。膿毒癥相關性急性腎損傷及多器官衰竭的存在，進一步增加了患者死亡的風險。目前，CRRT技術已經發展成為膿毒癥和膿毒癥引起的急性腎損傷的治療方法。CRRT中不同的治療模式可以同時作用于病原體本身和宿主過度的免疫反應，達到清除炎癥細胞因子，吸附代謝產物，維持內環境穩定的作用。本文回顧了現有文獻，綜述了CRRT的背景、基本原理、作用機制、介入時間、劑量選擇等最新的研究進展。

[關鍵詞] 膿毒癥;膿毒性休克;連續性腎臟替代治療;血液凈化;急性腎損傷

[中圖分類號] R552? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）27-0188-05

[Abstract] In the intensive care unit （ICU）， about 10% to 40% patients are suffering sepsis， which is the main cause of acute renal injury in critical patients. Sepsis-related acute renal injury and multiple organ failure further increase the risk of death. At present， CRRT technology has developed into a treatment for sepsis and acute renal injury caused by sepsis. Different treatment modes in CRRT act on pathogen itself and host's excessive immune response at the same time， so as to eliminate inflammatory cytokines，absorb metabolites and maintain internal environment stability. This paper reviewed the existing literature， and summarized the latest research progress of CRRT，including the latest research progress such as its background， basic principle，action mechanism，intervention time， dose selection， etc.

[Key words] Sepsis; Septic shock; Continuous renal replacement therapy; Blood purification; Acute renal injury

連續性腎臟替代療法（Continuous renal replacement therapy，CRRT）是一種體外連續的血液凈化方法，它可以模擬人的自然腎臟功能，實現連續性濾除，溫和而平穩地去除體內過多的液體及相關的代謝廢物，維持患者體內的內環境平衡[1]。這種方法，最早是在1977年，一位德國研究者Kramer[2]在治療利尿劑抵抗的過度水合患者時提出的。對利尿劑抵抗的患者，通過毛細血管濾過器，利用動靜脈壓力梯度進行血液灌流，可在不更換濾過器的情況下維持48 h。這種方法無需技術投資，醫生操作簡便，對患者的風險非常低，即使在平均血壓只有60 mmHg的情況下也能確保液體負平衡。CRRT有四個主要的生理學原理，分別是擴散、超濾、對流和吸附。由于壓力梯度、超濾和對流涉及水在膜上的運動。超濾是指等離子體水的運動，而對流是等離子體水內溶質的運動。對流有時被稱為“溶劑阻力”。擴散是由濃度梯度驅動的溶質在半透膜上的運動。在透析中，它是濾過器一側的患者血液和另一側的透析液之間的梯度。在這樣的生理學基礎之上，CRRT也出現了不同治療方式[3]：（1）緩慢連續超濾（Slow continuous ultrafiltration，SCUF）用于去除沒有明顯電解質或其他酸堿異常的患者血漿中的水。血液以高于纖維周圍的壓力通過透析過濾器的纖維泵出。過濾器血室和濾液室之間的靜水壓梯度是跨膜壓力，它決定了液體的排出速度。使用高通量膜可以在相同的跨膜壓力下去除更多的液體。與其他模式相比，SCUF具有復雜度低、護理工作量小的優點，但不能糾正電解質或酸堿異常，效率也比其他的連續模式更低。（2）連續性靜脈-靜脈血液濾過（Continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）是利用對流作用，通過大容量的液體超濾去除溶質。對流使溶質隨流體的流動而清除，不受其濃度梯度的影響。膜的孔隙大小決定了哪些溶質被除去。小溶質分子，如尿素;中等分子，如炎癥細胞因子等被清除。隨著大量液體的排出，必須使用替代液體維持血管內容量。這個處方是根據患者的血清鉀和酸堿平衡而定的。例如，當發生嚴重的代謝性堿中毒時，在代謝性酸中毒或生理鹽水中使用含碳酸氫鹽的液體。置換液可在血液濾過器（預稀釋）之前或血液濾過器（后稀釋）之后注入。稀釋后的血液在過濾器中更濃，溶質清除率更高。然而，血液濃度越高，過濾器的使用壽命就越短。雖然預稀釋意味著較低的溶質濃度和清除率，但這被較高的超濾率和較長的過濾壽命所抵消。預稀釋確實需要比后稀釋更大體積的置換液。（3）連續性靜脈-靜脈血液透析（Continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）根據透析液的濃度梯度，采用逆流透析液擴散去除小溶質。隨著透析液或血液流速的增加，溶質清除率也會增加。透析液含有生理濃度的鈉、氯、鎂和葡萄糖。在危重度病中，血清鉀含量可能會發生顯著變化，這取決于諸如pH值、胰島素和擬交感神經藥物、胃腸道損傷、腎功能以及血液濾過率高等因素。而且在CVVHD中，有劑量最小的超濾，體液丟失不會很明顯。（4）連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（Continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）結合血液透析（擴散透析）和血液濾過（對流透析）。超濾可以用血液濾過中的置換液和逆流/順流透析液來代替。

1 CRRT應用于膿毒癥的機制

膿毒癥已被世界衛生組織（World health organization，WHO）確定為全球衛生優先事項。是一種全身性炎癥，可進一步發展為膿毒癥休克，最終導致多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。細胞因子和炎癥介質是膿毒癥的特征[4]。膿毒癥的免疫反應依賴于先天免疫系統和獲得性免疫系統。協調的細胞因子反應對宿主免疫反應至關重要。失調的反應可能導致高度炎癥狀態（細胞因子風暴）。這種高度炎癥導致中性粒細胞激活，也可能導致器官功能障礙。這種反應的失衡會增加抗炎反應，導致代償性抗炎反應綜合征（Compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）、持續性炎癥-免疫抑制、分解代謝綜合征（Persistent inflammation-immunosuppression catabolism syndrome，PICS），還會增加機體感染的概率[5]。當病原體相關分子模式直接激活免疫細胞和內皮細胞時，會大量釋放影響每個身體系統的炎癥介質。炎癥反應激活中樞神經系統，中樞神經系統通過膽堿能抗炎沖動和改變神經內分泌反應來控制機體對感染的反應，并增加生存機會。心血管功能障礙在膿毒癥的發病機制中起著重要作用，主要表現為血管麻痹、低血容量、微循環障礙和心肌病。內皮細胞和炎癥細胞的改變導致急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的發生。細胞因子和毒素的直接作用，加上血流量減少，導致急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）[6]。在全球范圍內，ICU中約50%的重癥AKI患者發現合并有敗血癥。在歐洲，膿毒癥患者的AKI發生率為51%，與之相關的ICU死亡率為41%。因此，在許多情況下，膿毒癥可能是導致AKI的一個因素[7]。作為感染性AKI最常見的治療方法，CRRT不僅能維持水平衡，排出代謝產物，還能調節炎癥反應，促進腎臟恢復。CRRT可清除炎性細胞因子，調節腎臟代謝適應，恢復腎功能，保護感染性AKI的腎臟。此外，CRRT可為膿毒癥AKI患者提供額外的能量供應，改善膿毒癥AKI患者腎臟能量平衡。CRRT中使用的抗凝劑也可以調節感染性AKI的炎癥反應。所以CRRT不僅是一種處理水平衡和代謝產物的治療方法，而且也是一種調節感染性AKI炎癥的方法。但也有研究提到，盡管CVVH對細胞因子的調節已被認為是膿毒癥的輔助治療，但臨床試驗并未顯示出任何有意義的益處。Tandukar等[8]認為目前的數據不支持CRRT作為膿毒癥的輔助治療，除了其對腎臟的支持作用外。

2 膿毒癥患者CRRT的介入時機

在膿毒癥導致的AKI患者中，CRRT的最佳啟動時機目前尚不能確定。眾所周知，AKI患者出現難治性酸中毒、嚴重高鉀血癥、少尿/無尿或對利尿劑抵抗的容量超載是開始CRRT的適應證。但是，這些并發癥在不同的患者中會產生不同的預后結果。2019年，Li等[9]就膿毒癥AKI患者連續性腎臟替代治療的時機做了一項Meta分析。共納入了5個試驗，900例患者，最后結果顯示，早期和晚期CRRT組的28 d死亡率（比值比=0.76;95%CI：0.58～1.00;P=0.05）與90 d死亡率（比值比=0.79;95%CI：0.59～1.06;P=0.12）無顯著性差異。此外，與晚期啟動策略相比，早期啟動策略在ICU住院時間（平均差異=-0.9;95%CI：-2.37～0.57;P=0.23）和住院時間（平均差異=-1.43;95%CI：-5.28～2.41;P=0.47）方面沒有顯著優勢。說明早期啟動CRRT不能降低感染性AKI患者的死亡率。早期和晚期CRRT組在ICU住院時間和住院時間上沒有顯著差異。另一項回顧性研究[10]分析了158例膿毒癥休克患者，比較AKI發病到CRRT開始的時間，在AKI發病后16.5 h外開始CRRT的患者的累積死亡率明顯高于在16.5 h內開始CCRT的患者（對數秩檢驗，P<0.001），說明在AKI發病后16.5 h內進行密切觀察和CRRT啟動可能有助于提高生存率。Pérez-Fernández等[11]也做過類似的回顧性研究，主要分析了939例在ICU接受CRRT的膿毒癥相關急性腎損傷（Sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）患者。采用Cox回歸模型識別與90 d死亡率相關的變量，并評估CRRT開始的時間與確定的重要臨床變量之間的關系。最后給出了以下幾種相關的變量：年齡（aHR：1.02;95%CI，1.01～1.02，P<000.1，APS-Ⅲ評分（1.01，1.0～1.0，P<0.048），入院至開始CRRT天數（1.01，1.0～1.0，P<0.048），血尿素氮（1.01，1.0～1.0，P<0.04），住院時間（1.76，1.5～2.1，P<0.0001），肌酐（0.99，0.9～1.0，P<0.001），尿量（0.77， 0.6～0.9，P=0.049）。在ICU入院的晚期SA-AKI患者中，在最初5 d內接受CRRT（n=433），CRRT開始前24 h的排尿量是一個強有力的生存預測因子（2.6，1.6～4.3，P<0.001）。與其他研究相比，他們提出了幾種相關的變量，且認為在SA-AKI患者中，在低尿量的情況下開始CRRT的生存率較低?？傊壳瓣P于膿毒癥中CRRT啟動的時機仍存在較大爭議。在AKI燒傷患者中，有一項關于早期CRRT治療的回顧性研究[12]，分析了新加坡總醫院的27例病例，發現早期CRRT與較低的死亡率有關。在眾多針對國內患者的研究中[13]，普遍認為CRRT治療可明顯改善KDIGO標準分期Ⅰ、Ⅱ期患者的預后，而對Ⅲ期患者預后影響不大，即AKI確診之后即開始實施CRRT可以獲得更好的臨床療效。理論上，在SI-AKI患者中盡早開始CRRT可以限制液體過載、器官損傷，有助于管理宿主對感染的異常免疫反應。在另一方面，在腎功能尚未衰竭或未明確了解其最終快速恢復的情況下，主動啟動CRRT可能會使患者面臨不必要的體外血液循環風險，并帶來額外的損失（如抗生素或其他溶質免疫抑制劑、磷酸鹽等）。綜上回顧性研究可以認為，在膿毒癥合并AKI的患者中，根據KDIGO-AKI分期標準，在AKI 早期即開始CRRT治療能明顯降低患者住院死亡率，改善腎功能。

3 CRRT劑量

CRRT劑量可表示為單位時間內凈化的血液體積，并通過與體重[單位：mL/（kg·h）]標準化的排出率進行量化[14]。高強度治療可能與臨床相關的全身和腎臟血流動力學改變、嚴重的電解質失衡、營養素或熱能損失以及抗菌藥物劑量不足有關。然而，更高劑量的CRRT可能會給某些重癥AKI重癥監護患者亞組帶來生存益處。在亞洲患者中，CRRT劑量低于推薦的適當劑量可能不會導致負面的健康結果。未來的研究應評估需求容量概念，認識到CRRT劑量的交付是動態的，應根據患者相關因素進行修改[15]。動態CRRT劑量和使用CRRT的精確液體管理都很難調查，目前只有觀察數據支持處方的個性化。連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）作為CRRT的一種方法，在膿毒癥的治療中得到了廣泛的應用。 其中的高超濾量是否有利于膿毒癥的存活仍存在爭議。最近一項Meta分析概括了5個隨機對照試驗（RCT）包括241例參與者[16]，采用死亡相關終點和其他觀察（住院時間、器官功能評估、對血流動力學的影響、細胞因子清除率和呼吸功能）評估高容量血液濾過（High-volume Hemofiltration，HVHF）治療膿毒癥的療效。分析結果提示含HVHF的治療方案不會改變膿毒癥患者的預后。到目前為止，在危重病膿毒癥或感染性休克患者中應用HVHF的相關研究尚不多見。當然也有些研究推薦了合適的劑量。如Ronco研究團隊進行的一項前瞻性研究，招募了425例平均年齡61歲的急性腎功能衰竭重癥監護患者，并將患者隨機分為超濾20 mL/（h·kg）（組1，n=146）、35 mL/（h·kg）（組2，n=139）和45 mL/（h·kg）（組3，n=140）。主要終點是停止血液濾過后15 d的存活率。結果得出這些危重患者的死亡率很高，但是超濾率的提高顯著提高了存活率。并且建議治療劑量至少要達到35 mL/（h·kg）。但之后有一項200例的研究卻得出了陰性結果，在接受高劑量和標準劑量CVVHDF的患者之間沒有檢測到患者存活率或腎臟恢復的差異[17]。在2013年，Joannes-Boyau等[18]完成了一項前瞻性、隨機、開放、多中心的臨床試驗，這是在在法國、比利時和荷蘭的18個重癥監護病房進行的。從2005年10月～2010年3月，共有140例感染性休克和AKI持續時間小于24 h的危重患者入選?；颊唠S機接受70 mL/（h·kg）的HVHF或35 mL/（h·kg）的標準容積血液濾過（SVHF），為期96 h，主要終點是28 d死亡率。但是結果并沒有證據表明70 mL/（h·kg）的HVHF與35 mL/（h·kg）的當代SVHF相比，可以降低28 d的死亡率，或有助于早期改善血流動力學狀況或器官功能。所以該試驗中使用的HVHF不能推薦用于治療感染性休克并發AKI。其實臨床實踐中一個常見的疏忽是未能區分規定劑量和交付劑量。由于電路凝血、機器警報、更換解決方案的改變、放射檢查和（或）手術程序而中斷CRRT治療，可能會對實際交付劑量產生實質性影響[14]。KDIGO臨床實踐指南建議如下：“在臨床實踐中，為了達到20～25 mL/（h·kg）的給藥劑量，通常需要在25～30 mL/（h·kg）的范圍內開處方，并盡量減少CRRT的中斷。應經常評估劑量，并相應調整處方?！痹谀摱景Y患者中，CRRT還可以清除細胞因子，就這方面而言，結合國內一些相關的研究[19]，30～60 mL/（h·kg）的劑量是可以嘗試的。

4 CRRT應用于膿毒癥的研究進展

在本文第二部分CRRT應用于膿毒癥的機制中已經了解到，膿毒癥會產生細胞因子風暴綜合征（Cytokine storm syndrome，CSS），影響患者的免疫系統，導致多器官損傷[20]。CRRT已在許多膿毒癥伴AKI患者中得到應用[21]。除傳統的CRRT外，具有吸附功能的高通量膜和細胞因子吸附柱是近年來新興膜技術的兩個代表。它們在清除炎癥因子和其他毒素方面的潛力為膿毒癥帶來開闊的治療前景。在2017年，Friesecke等[22]完成了一項針對體外細胞因子吸附的小型前瞻性研究，納入了20例頑固性感染性休克的患者，分析了6 h和12 h后的去甲腎上腺素需求（主要終點）、6 h和12 h后的乳酸清除率、第1天的SOFA評分和休克逆轉的實現（即乳酸濃度正?；统掷m停藥;次要終點）。雖然結果顯示使用細胞因子吸附治療實現了血流動力學穩定，導致2/3的患者休克逆轉，但由于缺乏相關對照，樣本量也較少，結果很難解釋。最近的一項關于細胞因子吸附的研究中，Mehta等[4]回顧性分析了100例膿毒癥患者，40例存活。經過治療后，結果顯示加壓素的用量顯著減少，但無統計學差異;腎上腺素為34.15%（P=0.0816），去甲腎上腺素為20.5%（P=0.3099），加壓素為51%（P=0.0678）。在存活組中，細胞吸附劑治療后從基線水平觀察到生物標記物水平顯著降低：降鈣素原（65%，P=0.5859）、C反應蛋白（27%，P=0.6590）、血清乳酸（27%，P=0.0159）和膽紅素（43.11%，P=0.0565）。炎癥標志物、IL-6和IL-10（87%和92%，P<0.0001）和腫瘤壞死因子（24%，P=0.0003）也明顯減少?？偟膩碚f，28例（28%）感染性休克后48 h內接受細胞吸附劑治療的患者存活，其中70%的患者在重癥監護室的最長住院時間小于15 d。由此認為細胞吸附劑是一種安全、耐受性好的膿毒性休克搶救治療方案。且盡早（最好在感染性休克后<48 h內）開始治療可以獲得更好的臨床效果。在另一項前瞻性研究中，對9例進行CRRT治療的重癥膿毒癥/敗血性休克患者進行觀察[23]。發現患者血漿IL-8水平在24 h下降（P<0.05～6 h），其他細胞因子無明顯變化。整個觀察期間血流動力學保持穩定。隨著時間的推移，微血管灌注有所改善，6 h和24 h的舌下血管密度（PVDs）[（分別從13.9（13.3～16.4）]增加到了15.7（15～17.3）和17.0[（14.8～18.6）mm/m2，P=0.003）]，24 h時，序貫性器官衰竭評估評分從（12±3）分降至（10±1）分（P=0.039）。盡管病例數很少，其他細胞因子的水平也沒有顯著變化，但用細胞吸附劑進行血液吸附似乎確定了血漿IL-8水平的降低及改善微循環。在2017年的一項研究中，Zheng等[24]獲得了陽性結果。通過測定HMGB1水平，評價急性生理學和慢性健康評價（APACHE）Ⅱ評分和30 d生存率，發現與膿毒癥組相比，各血液凈化組APACHEⅡ評分均顯著降低（P<0.05），HP+CRRT組30 d生存率顯著提高（P=0.0107）。結果表明，膿毒癥患者在診斷時開始血液凈化，可減弱血清HMGB1的上調，促進尿中HMGB1的排泄，改善膿毒癥的預后。此外，對于CRRT的設備而言，膜與濾芯也很重要。oXirisR的高吸附膜[25]是一種獨特的4合1裝置，它有兩個獨特的特性。其一是由于膜內高濃度的聚乙烯亞胺（PEI），增加了從血液中吸附內毒素的可能性。另一個獨特的特點是移植（固定）肝素，這賦予了抗血栓形成的特點。因此，除了用抗血栓形成膜進行CRRT治療的能力外，oXiris還被證明能吸附內毒素和細胞因子。

5 結語

膿毒癥在2016年被重新定義為“宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙”對于臨床操作而言，器官功能障礙是通過在序貫器官衰竭評估（SOFA）評分中從基線增加≥2分來確定的。在膿毒癥的治療上，CRRT的應用越來越廣泛，特別是膿毒癥導致的AKI。 盡管目前有關CRRT的研究不斷，但仍沒有統一的觀點去支持確定CRRT的介入時間及治療劑量。近年來的研究證明了該綜合征的復雜性和異質性，以及在適當的時間、適當的劑量和最佳的持續時間，更好地將干預目標對準適當的患者亞群的必要性。根據目前的國內外文獻分析，早期高劑量開始CRRT治療對于膿毒癥合并AKI的患者有一定幫助。這也需要更好的診斷和治療方法。此外現有的研究認為普通肝素全身抗凝是世界上最常見的策略，但枸櫞酸鹽抗凝是目前推薦的CRRT治療方法。規范化CRRT在膿毒癥中的應用是目前重要的研究目標，而將診斷及治療過程分解為節點，并將這些節點行為標準化，是實現這個目標非常重要的途徑。每一個節點行為都需要循證醫學證據的支撐，這需要緊隨研究熱點的進展。細胞因子吸附技術是近年來的研究熱點，我們可以嘗試探索該技術在膿毒癥患者中的應用，篩選出其特有的介入時機與劑量，已提高膿毒癥患者的治愈率。

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（收稿日期：2020-06-09）