天然免疫應答是機體應對病原微生物入侵的第一道防線,在殺傷病原微生物、清除感染細胞和維持體內穩態等方面發揮關鍵作用。蛋白質翻譯后修飾(protein post-translational modifications,PTMs)廣泛參與調控各種通路中信號分子的激活。非組蛋白乙?;揎棧╪on-histone acetylation)對調控蛋白穩定性、酶活性、亞細胞定位和蛋白與蛋白/DNA 間相互作用十分重要。近年來,非組蛋白乙?;揎椩谔烊幻庖邞鹬邪l揮的功能也逐漸被關注。但乙?;瘏f同其它翻譯后修飾對天然免疫應答中信號分子活性的調控仍需探索。
近日,中國科學院武漢病毒研究所、病毒學國家重點實驗室、生物安全大科學研究中心陳繼征、陳新文團隊發現HDAC3 在體內外水平都可正調天然免疫應答,作用于信號通路中TBK1,并促進Ⅰ型干擾素產生。該研究首次發現病毒感染時相中TBK1 活化伴隨著翻譯后修飾乙?;膭討B調控,呈現先增強再減弱的趨勢。HDAC3 可直接去乙?;疶BK1 Lys241、Lys692 位點增強TBK1激酶活性,其中TBK1 Lys241 位點的乙?;揎椝皆诓《驹缙诖碳r相中明顯增強,隨后伴隨著天然免疫信號通路活化而減少。進一步機制研究發現,TBK1 Lys241 位點的乙?;稍鰪奣BK1 與IRF3 的相互作用,而Lys241 位點的去乙?;鰪娏薚BK1 磷酸化IRF3 的能力。研究還發現,TBK1 Lys692 位點的乙?;揎椝揭渤氏仍鰪娫贉p弱的調控趨勢,TBK1 Lys692 位點乙?;揎棔种芓BK1 二聚體的活化及自身激酶活性。HDAC3 通過去乙?;疶BK1增強TBK1 激酶活性,TBK1 作為激酶也可以磷酸化HDAC3 Ser424位點增強其去乙?;富钚?。