肝移植圍術期人工肝支持治療

張景曉，劉懿禾（天津市第一中心醫院器官移植中心移植監護室，天津 300192）

肝衰竭是多種因素導致的嚴重的肝功能損害，導致其合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重受損或失代償，出現黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等臨床表現，具有較高的病死率［1］。肝衰竭患者的肝細胞大量變性壞死，常規治療及人工肝治療難以逆轉病情進展，肝移植術是挽救生命的最有效的方法［2］。人工肝支持系統為肝移植爭取了時間，為肝衰竭患者行肝移植治療的生命橋梁。 人工肝支持系統是利用肝臟的強大再生能力，通過體外的機械、理化和生物裝置，清除體內的有害物質并補充必需成分，穩定內環境，為肝臟的再生及肝功能恢復創造有利的條件，為進行肝移植創造機會［3］。人工肝分為非生物型、生物型及混合人工肝3 種類型，其中非生物型人工肝（non-bioartificial liver， NBAL）在臨床應用最為廣泛。

目前，臨床應用較多的非生物型人工肝支持系統包括經典的血漿置換（plasma exchange，PE）、血漿灌流（plasma perfusion，PP）/ 特異膽紅素吸附、血液透析（hemofiltration，HF）及血液濾過（hemodialysis，HD）及在此基礎上的各種方式的組合，如雙重血漿分子吸附系統（double plasma molecular absorption system，DPMAS）、分 子 吸 附再循環系統（molecular absorbent recycling system， MARS）、連續白蛋白凈化治療（continue albumin purification system，CAPS）、成分血漿吸附（fractional plasma separation and adsorption， FPSA）、李氏人工肝系統、Prometheus 系統等。

1 經典的人工支持系統

1.1 PE：PE 是國內臨床最常用的NBAL［4］，可以清除體內的中小分子代謝毒素及蛋白免疫復合物等大分子物質。國內最近一項回顧性研究結果提示［5］，PE 能夠有效緩解肝衰竭患者的臨床癥狀，明顯降低血清膽紅素的水平，改善凝血功能，治療效果及生存率顯著優于單純內科治療組。閆宏等［6］研究提示，與傳統的內科綜合治療相比，PE 可減輕肝衰竭患者的臨床不適癥狀，治療效果顯著，為進一步治療爭取了時間。一項Meta 分析研究顯示PE對早、中期慢性重型肝炎患者有效， 而對晚期患者效果不明顯［7］。

高容量PE 是指單次PE 量比常規量大，一般為8 ～12 L，約為預計標準體重的15%，治療過程中同時補充等量的新鮮冰凍血漿［8］。最近一項前瞻性、多中心隨機對照試驗顯示［9］，高容量PE治療能夠抑制炎癥反應、改善器官功能，降低急性肝衰竭患者的病死率，但研究結果提示，在肝移植前行高容量PE 治療，并不能提高患者移植術后的生存率。但該研究未設置常規標準PE 治療組作為對照，不能證明提高急性肝衰竭患者存活率是高容量PE 的作用，還是PE 的作用。

PE 能夠降低急性肝衰竭導致的全身炎癥反應綜合征，能夠清除體內的腫瘤壞死因子、白細胞介素、降鈣素原、C 反應蛋白等［10］。但是普通PE 不僅能將毒性代謝產物清除，還會將體內有益活性物質清除，并且目前血源緊張，血漿供給不足。選擇性PE 選擇孔徑較小的血漿分離器，能夠在清除毒性物質的同時保留了有益活性物質，并且減少了血漿用量。目前，有研究顯示選用代血漿、白蛋白作為置換液進行PE，同時補充凝血酶原復合物，能夠改善肝衰竭患者的肝功能，與常規PE 組治療效果無差異［4］。

1.2 PP：PP 是采用血漿分離技術，將分離的血漿通過含有活性炭、樹脂等的灌流器，利用吸附原理，清除體內積聚的肝衰竭相關的毒素及病理物質，將凈化后的血漿重新輸回體內［11］。PP 能夠顯著改善肝衰竭患者的肝功能［11-12］。研究表明， PP 在吸附血液毒性物質的同時會降低血小板的數量，對患者纖溶功能有一定的影響，臨床醫生應注意，并采取相應措施進行預防［13］。

1.3 HD：HD 是依靠濾器濾過膜兩側跨的膜壓差，利用對流原理清除血液中的毒素，治療過程中同時補充與血漿成分相似的電解質溶液，以達到血液凈化的目的。血液濾過主要清除血液中的中分子毒性物質，能夠調節水電解質紊亂和糾正酸堿失衡。適用于各種肝衰竭伴腎功能障礙的患者，但其多與其他血液凈化方式聯合使用。

1.4 HF：HF 利用中空纖維膜兩側的物質濃度差，析出小分子毒素，糾正水電解質紊亂，維持內環境穩定。HF 的中空纖維膜只允許小分子物質，與HD 類似，一般不單獨使用。

在4 種基本血液凈化原理基礎上，組合式人工肝的應用越來越廣泛，成為人們研究的熱點。

2 組合式非人工肝支持系統

2.1 DPMAS：DPMAS 是將通過血漿分離器分離的血漿，連續通過中性大孔徑吸附樹脂（HA330-Ⅱ） 和離子交換樹脂（BS330） 兩種不同的吸附器，血漿經吸附凈化后重新回輸到體內，不需要補充血漿或置換液。HA330-Ⅱ可吸附中大分子毒性物質，BS330 能夠特異性吸附膽紅素。一項回顧性研究中，將 68 例肝衰竭患者根據其治療方式不同，分為內科治療聯合DPMAS 組及單純內科治療組，研究提示，相對于內科治療組，DPMAS 可改善肝衰竭患者的臨床癥狀，尤其是早期肝衰竭患者取得了良好的效果，治療過程安全無不良反應［14］。秦含玉 等［15］研究顯示，DPMAS 能夠高效地降低血漿的膽紅素水平，但其不能改善患者的凝血功能，治療中可出現一過性血流動力學不穩定。另一項回顧性研究提示［16］，將由乙型肝炎病毒導致的慢加急性肝功能衰竭的8 例患者，分為藥物組和藥物聯合DPMAS 組，藥物組患者給予常規治療和恩替卡韋治療，聯合組患者則在藥物組的治療基礎上，行雙重血漿分子吸附治療，研究證明聯合組外周血中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）水平明顯低于藥物組，聯合組患者肝功能指標、免疫功能改善情況均優于藥物組。

2.2 MARS：MARS 是血液循環、白蛋白循環、透析循環三個循環的結合，血液流經透析膜時，蛋白結合毒素及水溶性毒素轉移至白蛋白透析液中，白蛋白透析液首先通過透析器，將水溶性毒素清除出去，然后依次流經含有活性碳和陰離子吸附樹脂的濾器，清除蛋白結合毒素，經凈化吸附后的白蛋白透析液又進入到下一個循環中。MARS能代替肝臟的解毒作用，同時能夠清除體內的小分子代謝毒性產物、維持酸堿平衡及電解質穩定。 但MARS 不能補充凝血物質及白蛋白。大量人血白蛋白的應用是臨床使用及耗材費用昂貴，國內使用相對較少。最近一項Meta 分析提示，與常規內科治療相比，MARS 治療更能改善肝功能衰竭患者病死率West-Haven 分級、凝血酶原活動度，而在肌酐、白蛋白和平均動脈壓方面和常規內科治療兩組間差異無統計學意義［17］。一項包含50 例肝衰竭的患者行MARS 治療的回顧性研究提示［18］， 有8 例患者病情明顯好轉，避免了肝移植手術并出院，移植前死亡8 例 ，34 例患者成功等到肝源并進行了肝移植術，移植后死亡 6 例。此研究證明單次行 6 h MARS 治療能夠較大幅度降低患者血清總膽紅素、肌醉、尿酸、血氨、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-10 （interleukin-10，IL-10）水平， 同時顯著降低系列器官功能衰竭評分。同時有研究表明［19］，應用 MARS 人工肝治療可有效調節重型肝炎患者的免疫功能，能夠改善重癥肝炎患者的抗原呈遞功能，降低血漿TNF-α、IL-6、IL-10 水平，同時提示接受MARS 人工肝治療的時間越早，治療間隔越短， 效果越好。

2.3 PE 聯合血液灌流：PE 和血液灌流聯合應用，能夠發揮各自優點增強療效，減少不良反應的發生。研究結果表明［20］，PE 聯合血液灌流能夠改善肝衰竭合并肝性腦病患者的臨床癥狀。許英等［21］研究表明，632 例重型肝炎患者，進行PE 聯合血液灌流治療，患者臨床癥狀均得到不同程度改善，治療前后比較黃疸指數、轉氨酶、凝血酶原活動度明顯改善，具有較少的不良反應。另一項回顧性研究 中［22］，將由慢性乙型肝炎病毒導致的重型肝炎患者，分成單純PE 組及PE 聯合血液灌流組，兩組患者的主要實驗室化驗指標均較治療前有明顯改善，兩組的相關化驗指標具有統計學差異（P ＜0.05），聯合治療組有效率為70%，單純PE組有效率為40%。PE 聯合血液灌流治療能夠有效加強解毒作用，減少血漿的使用量，且一定程度上提高了安全性。

2.4 PE 聯合血液透析濾過（plasma diafiltration，PDF）：PE 能夠清除肝衰竭患者體內的大分子量毒性物質，但對清除小分子量毒素物質清除效果 差［23］。廣泛存在于組織中小分子病理物質及毒素能夠通過血腦屏障，導致腦水腫。PDF 可以清除中小分子物質，改善腦代謝及維持水電解質平衡， 減輕肝性腦病，促進肝功能的恢復。萬克強等［24］將49 例肝衰竭患者分成單純內科治療組及內科治療聯合PE、連續性血液濾過組，結果提示聯合治療組患者的乏力、食欲減退、黃疸等臨床癥狀得到明顯改善，C-反應蛋白、IL-6、谷氨酸轉氨酶、總膽紅素較內科治療組均明顯下降，凝血功能得到改善。孟啟勇等［25］收集52 例肝衰竭患者臨床資料，分為對照組和研究組各26 例，對照組人工肝支持只行PE 治療，研究組在對照組治療基礎上聯合PDF 治療，研究組治療好轉率為92.31%，對照組好轉率為69.23%，治療后研究組的血漿天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、總膽紅素低于對照組，白蛋白水平高于對照組。

2.5 PE 聯合DPMAS：PE 需要使用大量的新鮮冰凍血漿，臨床應用受到極大限制，單純DPMAS 不能補充凝血因子和白蛋白，造成患者凝血障礙或蛋白丟失，兩者聯合有效彌補了各自不足，減少了并發癥發生。王檸等［26］研究表明，DPMAS 聯合小劑量PE 用于肝移植圍術期肝衰竭患者，治療后患者癥狀改善，肝功能明顯好轉，血氨降低。治療后凝血指標有所好轉，但差異無統計學意義。秦華 等［27］一項回顧性研究中，將收治的因乙型肝炎病毒導致的慢加急性肝功能衰竭的69 例患者，給予人工肝支持治療，其中DPMAS 聯合PE 組32 例，單純PE 組37 例，兩組4 周總有效率和12 周生存率差異無統計學意義；兩組治療后總膽紅素、白蛋白、總膽汁酸差異有統計學意義，兩組治療后與治療前比較，肝功能及凝血功能均明顯好轉，差異有統計學意義，聯合組血小板治療前后差異有統計學意義。兩組不良反應發生率差異無統計學意義，證明DPMAS 聯合PE 治療ACLF 療效確切，能夠減少血漿用量，安全性較高。

2.6 PDF：血漿濾過透析是選擇性PE 與連續性濾過透析的結合，其可以清除體內的蛋白結合毒素，也可以清除炎癥因子、肌酐、尿素氮等中小分子代謝毒素，血漿量使用量少。王媛等［28］表明，使用PE 聯合PDF 治療能降低慢加急性肝衰竭患者的血清毒素和細胞因子水平，短期改善肝功能指標，但對能否提高患者生存率的問題還需進一步探討。馮鈞帥等［29］證實，PDF 結合內科治療，能夠顯著改善肝衰竭合并膿毒癥患者的肝功能，并清除體內的炎癥因子，進而有效緩解病情。楊仙珊等［30］將收治的101 例肝衰竭患者，按照治療時間分為4 h治療組及6 h 治療組，2 組均在內科治療的基礎上行人工肝治療，4 h 組不耐受率6.5%，6 h 不耐受率41.7%，顯著高于4 h 組，PDF 治療后，2 組丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素下降水平無明顯差異，2 組治療后24 h 及72 h丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素反彈幅度無差異，進而證明PDF 可選擇4 h作為常規治療時間，以增加患者耐受性。

2.7 連續白蛋白凈化治療（continue albumin purification system，CAPS）：CAPS 建立在MARS 治療的原理基礎上，是一種可重復利用白蛋白進行血液凈化的透析系統［31］。該系統通過血濾器作為主透析器， 白蛋白透析液流經血液灌流器進行凈化，白蛋白可循環利用。研究表明，CAPS 能夠清除體內毒性代謝產物，改善患者的臨床癥狀和實驗室化驗指標，其治療肝衰竭的效果肯定［32］。CAPS 的高性價比適合于我國的國情，值得進一步探討、應用。

2.8 Prometheus 系統：普羅米修斯系統包括FPSA 和高通量透析裝置兩部分。其原理是將患者的血液先通過部分血漿分離器，白蛋白等物質被分離出后流經吸附裝置，清除蛋白結合毒素，白蛋白得到凈化，然后流經高通量血液透析器，水溶性毒素被清除，凈化后的游離白蛋白重新回輸到患者體內，治療過程中不存在白蛋白丟失，不需要補充外源性的白蛋白［32］。國外一項研究表明，心臟及大血管術后出現急性肝衰的患者，利用普羅米修斯系統進行治療，能夠維持血流動力學穩定，并降低血清膽紅素的水平進而改善肝功能［33］。另一項國外研究表明［34］，Prometheus 系統治療能夠改善慢加急性肝衰竭患者的肝性腦病的癥狀，能夠迅速改善肝功能的化驗指標，能夠提高患者30 d 及1 年的整體生存率。但由于其耗材及白蛋白費用昂貴，國內使用較少。

2.9 其他組合非生物人工肝系統：目前基于基礎人工肝支持系統，組合形成的李氏人工肝支持系統，臨床也取得很好的療效。李建洲［35］動物研究中表明，李氏人工肝和MARS 作為治療急性肝衰竭的人工肝支持手段，均能夠顯著延長急性肝衰竭動物的生存時間，與MARS 相比，李氏人工肝對急性肝衰竭動物的療效更佳。陳佳佳［36］研究顯示，李氏人工肝能夠降低乙肝所致的慢加急性肝衰竭患者的病死率，對早期肝功能衰竭患者效果更好，且證明總膽紅素、肌酐和PT 是影響慢加急性肝衰竭患者進行李氏人工肝治療預后的獨立因素。

人工肝支持系統是肝衰竭患者行肝移植術的重要橋梁，可以使患者以一個最佳的狀態接受肝移植手術。而肝移植術后，由于手術創傷大、手術時間較長、無肝期、排斥反應、感染等原因 ，患者同樣易出現內環境紊亂、凝血功能障礙等。肝移植術后早期治療對肝功能恢復至關重要，術后通過人工肝支持系統清除體內毒素及代謝產物，改善生理紊亂的狀況，減輕移植肝負擔，促進移植肝功能早期恢復。

移植術后出現急性排斥反應時，在使用內科免疫抑制療法的同時行人工肝支持系統治療 ，可以去除體內抗原及免疫復合物，有助于移植肝功能恢復。國內多項臨床表明，人工肝支持系統能糾正肝衰竭患者肝移植術前的代謝紊亂，穩定內環境，為患者等待供肝、提高肝移植手術的耐受能力創造條件，有效降低手術風險，也能為術后肝功能的恢復提供有力支持，并為某些等待再次肝移植的患者爭取機會和時間［37-39］。

文獻報道，移植肝原發性無功能的發生率為 1%～23% ，其原因主要有供體冷熱缺血時間過長及使用邊緣供體。肝移植術后出現移植肝無功或肝功能延遲恢復，術后可采用 MARS 人工肝支持治療暫時替代肝臟功能 ，爭取時間等待供體二次移植或促進移植肝功能的恢復［39］。

3 小 結

人工肝支持系統是挽救肝衰竭患者的重要手段，取得了廣泛的臨床認可。對于肝移植等待名單上的患者，輔助其平穩度過危險期，降低了肝移植圍術期風險。在實際臨床治療過程中，應充分結合患者的臨床實際及自身特點，對癥施治。肝移植和人工肝系統的相輔相成，提高了肝衰患者的存活率。但仍缺少多中心、大宗病例的隨機對照研究，其在肝移植圍術期的臨床應用仍需不斷去探索，使其更好地發揮生命橋梁的作用。