1-苯丙醇的不對稱催化合成研究

徐小娜 柯苗 牛海青 劉斌

摘? ? ? 要：通過一種結構新穎的L-脯氨醇衍生物配體不對稱催化二乙基鋅與苯甲醛的加成反應合成手性? ?1-苯丙醇，產物結構經核磁共振氫譜、核磁共振碳譜以及質譜確證。并對影響產物收率及選擇性的因素進行了考察，確定最佳不對稱催化反應條件為：催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛 = 0.06∶1，反應溶劑為甲苯，反應溫度為25 ℃，反應時間為24 h。在該反應條件下，產物收率為71.6 %，選擇性為58.4%。

關? 鍵? 詞：手性醇;親核加成;不對稱催化;合成

中圖分類號：TQ612? ? ? ?文獻標識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）11-2410-04

Asymmetric Catalytic Synthesis of 1-Phenylpropan-1-ol

XU Xiao-na1*， KE Miao1， NIU Hai-qing1， LIU Bi 2

（1. School of Pharmaceutical & Chemical Engineering， Xianyang Vocational Technical College， Xianyang 712000， China;

2. School of Pharmacy， Shaanxi Institute of International Trade and Commerce， Xian 712046， China）

Abstract： Chiral 1-phenylpropan-1-ol was asymmetric synthesized from diethylzinc and benzaldehyde catalyzed by a novel L-prolinol derived catalyst. The structure of the product was confirmed by 1H NMR， 13C NMR and ESI-MS. The influence factors of the yield and selectivity of product were also investigated， and the optimal reaction conditions were determined as follows： the catalyst dosage ncatalyst∶n benzaldehyde = 0.06∶1， the solvent toluene， the reaction temperature 25 ℃ and the reaction time 24 h. Under this reaction conditions， the yield of target compound reached 71.6 % ，and the selectivity reached 58.4%.

Key words： Chiral alcohol; Nucleophilic addition; Asymmetric catalysis; Synthesis

手性醇是一類重要的有機化合物，廣泛地存在于許多天然產物[1]、藥物分子[2]以及一些液晶材料[3]中，同時也是有機合成中合成鹵代物、胺、酯和醚等化合物的重要中間體[4]。其中，手性仲醇是合成許多天然產物、手性藥物等重要的有機合成中間體，而不對稱合成是獲得手性仲醇的一種非常有效的方法[5-8]。目前，手性仲醇的不對稱合成主要有兩種方法（圖 1）：一種是潛手性酮的不對稱還原，另一種是通過金屬有機試劑和醛的不對稱加成。而后者在得到手性仲醇的同時還形成了新的碳-碳鍵，增加了化合物結構的多樣性，因而該方法得到了廣泛的關注。天然氨基酸作為自然界中最易得的手性源，直接或者經過簡單衍生化后作為手性配體已經被應用于各種不對稱催化體系，取得了優異的催化效果[9-11]。作為L-脯氨酸的經典衍生物，L-脯氨醇配體被證明是一類具有廣泛催化誘導活性的手性催化劑[12-13]。

鑒于手性仲醇的普遍用途，尤其是在醫藥合成化學研究方面獨特的作用，本文將前期所合成的一種L-脯氨醇配體用于催化不對稱二乙基鋅與苯甲醛反應，希望能以較高的收率和選擇性的合成手性1-苯丙醇。催化所得產物的結構經過1H NMR、? ? 13C NMR和ESI-MS表征，產物的光學活性通過手性HPLC測定。并對影響目標產物收率及選擇性的因素進行了考察，確定了最佳反應條件為：催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛 = 0.06∶1，反應溶劑為甲苯，反應溫度為室溫（25 ℃），反應時間為24 h。在這個反應條件下，產物收率為71.6 %，選擇性為58.4%。

1? 實驗部分

1.1? 原料與儀器

試劑：苯甲醛、乙基溴化鎂（2 mol·L-1四氫呋喃溶液）、二乙基鋅（1 mol·L-1正己烷溶液），上海泰坦科技股份有限公司;300～400目（孔徑0.038～0.048 mm）的柱層析硅膠，青島海洋化工廠;四氫呋喃（THF）需經重蒸;其他試劑均為分析純（市售）。

儀器：核磁共振儀（AV400型，CDCl3為氘代溶劑，TMS作為內標），Bruker公司（德國）;ESI源質譜儀（Ultima Global Spectrometer型），美國Waters公司;LC-10AT高效液相，島津公司（日本），檢測器為 SPD-10A vp Plus， UV-vis Detector;手性柱為DAICEL Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）;旋蒸儀，亞榮生化儀器廠（上海）;真空泵，長城工貿有限公司（鄭州）。

1.2? 合成方法

1.2.1? 消旋體的合成

以苯甲醛和乙基溴化鎂為原料，通過親核加成反應，合成得到1-苯丙醇消旋產物（圖2）。

無水條件下，在100 mL的三口瓶中加入3.2 g（30 mmol）苯甲醛、四氫呋喃（10 mL），體系攪拌均勻后，在0 ℃條件下，緩慢滴加20 mL（40 mmol）乙基溴化鎂（2 mol·L-1四氫呋喃溶液），滴完后緩慢升至室溫，繼續攪拌1 h，TLC監測反應結束后，體系降溫至0 ℃，然后緩慢滴加冰水（5 mL）淬滅反應，然后減壓濃縮，粗品中加入飽和食鹽水（50 mL）稀釋，再用乙醚（3 × 40 mL）萃取，有機相合并然后用無水Na2SO4干燥，有機相濃縮，粗品過硅膠柱純化 （V石油醚∶V乙酸乙酯 = 6∶1）得到1-苯丙醇消旋體3.4 g，無色油狀液體，收率82.5 %。

1.2.2? 手性1-苯丙醇的不對稱催化合成

手性催化劑按照文獻方法合成[14]。無水條件下，在8 mL的反應瓶中加入17 mg（0.06 mmol）催化劑、甲苯（3 mL），在0 ℃條件下加入1 mL? ? （2.0 mmol）二乙基鋅（1 mol·L-1正己烷溶液），體系攪拌均勻后，緩慢滴加苯甲醛106 mg（1.0 mmol）的甲苯溶液（2 mL），滴完后繼續攪拌1 h，然后升至室溫繼續攪拌24 h。反應結束后，體系降溫至0 ℃，然后滴加冰水（0.1 mL）淬滅，減壓濃縮，粗品用硅膠柱純化（V石油醚∶V乙酸乙酯 = 6∶1）得到目標化合物97 mg，無色的液體，收率71.6 %。? ? ?1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ： 7.35 – 7.15 （m， 5H）， 4.48 （t， J = 6.6 Hz， 1H）， 2.61 （s， 1H）， 1.83 – 1.55 （m， 2H）， 0.85 （t， J = 7.4 Hz， 3H）; 13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ： 144.69， 128.38， 127.44， 126.08， 75.93， 31.88， 10.20。[α]D20 = -127.1 （c = 0.75， CHCl3）; Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）， 0.5 % i-PrOH/hexane; 1.0 mL·min-1， 254 nm; tmajor = 13.730 min， tminor = 20.348 min， 選擇性為 58.4 %。

2? 結果與討論

2.1? 手性催化劑用量對產物收率及選擇性的影響

手性催化劑的用量是影響反應收率及選擇性的首要因素，在固定反應溶劑為甲苯，25 ℃反應24 h時，考察催化劑用量對產物收率及選擇性的影響（表1）。當催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛 =? ? 0.02∶1時，收率為46.5 %，選擇性僅22.0%。提高催化劑用量，收率和選擇性均明顯升高，當催化劑與苯甲醛的摩爾比為0.06∶1時，收率達到71.6 %，選擇性為58.4%，繼續增加催化劑的用量，產物收率以及選擇性都沒有明顯變化。最終我們確定催化劑的合適用量為n催化劑∶n苯甲醛 = 0.06∶1。

2.2? 溶劑對收率及選擇性的影響

在確定催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛= 0.06∶1，固定反應在25 ℃反應24 h，考察4種反應溶劑（四氫呋喃、甲苯、正己烷、二氯甲烷）對反應的影響（表 2）。結果發現，在正己烷中反應收率最低，僅為28.2%，而在甲苯中反應收率為71.6，選擇性達到58.4 %;雖然在二氯甲烷中收率最高達到74.6%，比甲苯中略高，但選擇性僅為36.2%。因此確定適宜反應溶劑為甲苯。

2.3? 反應溫度對收率及選擇性的影響

在確定催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛= 0.06∶1，反應溶劑為甲苯，當固定反應時間為24 h，研究反應溫度對產物收率及選擇性的影響（表3）。結果表明，當溫度逐步升高，收率開始提高，當溫度從0 ℃升高到25 ℃時，收率從52.2 %升高到71.6 %，而選擇性沒有明顯變化。繼續升高溫度到達50 ℃時，收率基本沒有變化，而選擇性明顯降低，選擇性僅為31.1%。所以確定最佳反應溫度為25 ℃。

2.4? 反應時間對收率及選擇性的影響

在確定催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛= 0.06∶1，反應溶劑為甲苯，反應溫度為25 ℃，通過研究反應時間對產物收率及選擇性的影響（表4）。

結果發現，當反應時間為24 h，收率明顯提高至71.6 %，選擇性為58.4%，但繼續延長反應時間至36 h，收率和選擇性變化較小。所以確定24 h為最佳反應時間。

2.5? 目標化合物的NMR結構分析

對于目標化合物的1H NMR分析（圖4），δ 7.32～7.21 （m， 5H） 為芳環上的氫，δ 4.48 （t， J = 8.0 Hz， 1H） 為與羥基相連接的次甲基上的氫，δ 2.61 （br， 1H） 為羥基氫，δ 1.75～1.67 （m， 2H） 為亞甲基上的兩個氫，δ 0.85 （t， J = 8.0 Hz， 3H） 為甲基氫。

對于目標化合物的13C NMR分析（圖5），? ? ? δ 144.69、128.38、127.44、126.08為苯環碳;δ 75.93為羥基相連接的次甲基碳;δ 31.88為亞甲基碳;? ?δ 10.20為甲基碳。

2.6? 目標化合物的HPLC分析

消旋體及手性產物的選擇性通過HPLC測定，手性柱選擇Chiralpak OD-H column （250 × 4.6 mm）。從消旋產物的HPLC圖（圖6）可以看到其兩個異構體峰面積基本相同，選擇性接近0%，而手性產物HPLC圖（圖7）可以看出，在最佳條件下，不對稱催化產物的選擇性達到58.4%。

3? 結 論

通過結構新穎的L-脯氨醇配體不對稱催化二乙基鋅與苯甲醛的加成反應來合成手性1-苯丙醇，產物結構經1H NMR、13C NMR和ESI-MS確證。并對影響產物收率及選擇性的因素進行了考察，確定了最佳反應條件為：催化劑用量為n催化劑∶n苯甲醛= 0.06∶1，反應溶劑為甲苯，反應溫度25℃，反應時間24 h。在最佳反應條件下，產物收率為71.6 %，選擇性為58.4%。結果證明，該L-脯氨醇催化劑對于二乙基鋅與醛的不對稱加成反應體系具有較好的催化效果和中等的選擇性，具有一定的研究及應用價值。

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