變異型Ph染色體慢粒急髓變1例病例報告

韓澤

（呼和浩特市第一醫院 血液科，內蒙古 呼和浩特）

1 臨床資料

患者，女，67歲，因乏力、腹脹、腹痛8月于2019年8月5日入院。該患者入院前8月無誘因出現乏力、腹脹，伴有頭暈、心悸，常有嗜睡癥狀，自覺間斷發熱，未測體溫。自覺消瘦明顯。入院查體：T37.8℃，BP98/66mmhg，神志清楚，問答準確，重度貧血貌，瞼結膜蒼白，周身皮膚未見明顯出血點及瘀斑，胸骨壓痛陽性，頸部、腋下、腹股溝區淺表淋巴結未觸及明顯腫大。咽無充血，雙肺呼吸音粗，偶聞及散在的干濕啰音，心率92次/分，律齊，腹軟，上腹部壓痛陽性，無反跳痛及肌緊張，肝肋下未觸及，巨脾，達盆腔。雙下肢輕度浮腫。血常規:白細胞:453.96×109/L，紅細胞:1.49×1012/L，血紅蛋白:55g/L，血小板:272×109/L。胸部平片:雙肺慢支炎改變合并雙下肺炎癥，心影増大，考慮間質肺水腫。腹部彩超(2019-8-9):肝大，門靜脈增寬;巨脾（21.6cm×13.5cm×6.2cm），膽囊 胰腺未見異常。骨髓形態學(2019-8-7):(一)骨髓片1.取材、涂片、染色良好。2.増生極度活躍、G＝97.60%，E＝0.408，G/E＝24.3.粒系增生明顯，以中幼粒以下階段為主，嗜酸、嗜堿粒細胞易見。4.紅系增生減低，僅見到一個晚幼紅，成熟紅細胞輕度大小不一。5.淋巴、單核細胞形態大致正常。6.全片共見320個巨核，以顆粒巨核為主，成熟型巨核血小板形成好，血小板不少，散在、成簇。(二)血片1.白細胞明顯增多，分類可見個階段粒細胞。2.成熟紅細胞輕度大小不等，計數100個白細胞可見4個有核紅細胞。3.血小板不少，散在可見。融合基因BCR-ABLP210定量檢測為:92.9450%。染色體(2019-8-22):46，XX，t(2:22)(p23:q11)[20]。入院后明確診斷1、慢性粒細胞白血?。ㄗ儺愋蚉h染色體 慢性期）；2、肺部感染。入院后給予羥基脲0.5/次，每日三次口服降細胞治療，診斷明確后給予甲磺酸伊馬替尼400mg/日聯合羥基脲0.5/次，每日三次口服治療，同時予水化、堿化、抗感染、糾正貧血治療。8月15日血常規示白細胞:11.2×109/L，血紅蛋白:82g/L，血小板:116×109/L。8月17日患者感腹痛加重，急查血淀粉酶397U/L，脂肪酶220.4U/L，考慮急性胰腺炎，予生長抑素持續靜脈泵入治療，同時予解痙、止痛對癥治療后，患者腹痛未見明顯緩解。2019-8-20完善腸系膜血管造影檢查，診斷腸系膜栓塞，后予腸系膜上動脈置管，并予以鹽酸器粟堿注射液以及肝素治療，癥狀漸好轉，2019年9月11日血常規:白細胞:8.2×109/L，紅細胞:2.4×1012/L，血紅蛋白:72g/L，血小板:218×109/L。病情好轉出院，院外規律口服甲磺酸伊馬替尼0.4g/日治療，門診隨診，每2周復查一次血常規。

2019-10-31患者因周身乏力、腹脹，加重伴惡心嘔吐3天再次入院。血常規:白細胞:97.66×109/L，血紅蛋白:74g/L，血小板:55×109/L，血涂片:S:25%，L:8%，M:1%，幼稚細胞:60%。血生化示：尿素16.06mmol/L,尿酸 1496umol/L，肌酐247.5umol/L，乳酸脫氫酶6478U/L，α-羥丁酸脫氫酶11336U/L，谷丙轉氨酶91U/L，谷草轉氨酶67U/L，NT-proBNP7569.07pg/mL。10月31日骨髓形態學檢查：1.取材、涂片、染色良好；2.增生明顯活躍；3.粒系增生明顯減低，各階段形態大致正常；4.紅系缺如，成熟紅細胞輕度大小不一；5.淋巴細胞形態大致正常；6.單核系增生明顯，其中原+幼稚細胞占81.6%，該類細胞大小明顯不一，胞體偏大的細胞：胞體規整，胞漿量偏多，染灰藍色，無顆粒，空泡明顯，核染色質纖細，核仁明顯。胞體偏小的細胞：胞體規整，胞漿量略少，有偽足，部分有顆粒、空泡，核染色質疏松纖細，核有折疊、扭曲，核仁明顯或隱約。7.全片未見巨核細胞，全片血小板少。結合病史，考慮CML急變骨髓象，多考慮AML-M5。流式細胞學白血病免疫分型：在CD45/SSC點圖上設門分析原始向單核細胞延伸的分布區域可見異常細胞群體，約占有核細胞的67.7%，表達CD15、CD33、CD38、CD64，部分細胞表達CD7、CD36，少數細胞表達HLA-DR、CD13，不表達CD14。結論 急性髓系白血?。ˋML-M4或M5可能）。骨髓染色體核型分析示：47,XX,add(2)(p16),del(5)(q15q31),i(8)(q10),add(14)(q32),-16,-20,-22,+4mar[20],分析20個分裂相，顯示均存在染色體數目及結構異常。BCR/ABL1融合基因ABL1激酶突變檢測是未見突變區域。結合上述檢查明確診斷慢粒急髓變（AML-M5），因考慮患者既往胰腺炎病史，此次入院有仍感腹痛，淀粉酶升高，故未予二代TKI類藥物治療，將甲磺酸伊馬替尼增量至600mg/日口服治療，同時積極水化、堿化治療。胸腹部CT(2019-10-31):1.考慮右肺下葉胸膜下炎癥；2.左肺上葉舌段及右肺中葉慢性炎癥；3.雙側少量胸腔積液，心包少量積液；4.升主動脈局限性增粗；5.甲狀腺增大，密度不均；6.中腹部見部分腸系膜呈漩渦狀改變，腸系膜扭轉不除外，建議增強檢查；7.腹腔內見多發結節狀軟組織密度影，考慮增大淋巴結；8.胰頭部顯示不清，周圍脂肪層欠清；9.脾臟體積增大，腹水。入院后予亞胺培南西司他丁抗感染治療，生長抑素持續泵入治療胰腺炎。10月31日予外周血白細胞單采去除治療，給予阿糖胞苷50mg/次，每日二次皮下注射降低腫瘤負荷。11月1日患者出現少尿，積極利尿后效果欠佳，腎功能進一步惡化，出現急性腎衰竭，給予床旁血濾一次，腎功能無明顯好轉，仍無尿，并出現多臟器衰竭（腎功能、肝功能、心功能），家屬拒絕繼續行床旁血濾及白細胞單采去除術治療，于11月3日呼吸循環衰竭死亡。

2 討論

慢性粒細胞白血?。ê喎Q慢粒）是一類源于造血干細胞的惡性克隆性增殖性疾病，其特征是粒細胞系增殖而不喪失其分化能力。慢粒約占成人白血病的15%，全球年發病率約為（1.6～2）/10萬人。慢粒的致病病因比較復雜，較為公認的因素是電離輻射。慢粒起病緩慢，其自然病程包括無癥狀期、慢性期、加速期和急變期4個階段，慢?；颊咴\斷時大多處于慢性期，診斷初期95%的患者會出現Ph染色體，即22號染色體長臂與9號染色體發生易位，t（9；22）（q34;q11）[1]。所有的慢?；颊叨紩蠦CR和ABL1基因重排?，F有的治療方法包括羥基脲、干擾素、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）及造血干細胞移植等。近年來，慢性粒細胞白血病的治療取得了較大的進步，TKI類藥物伊馬替尼代表了慢性粒細胞白血病一線治療的重大進展，此類藥物通過抑制P-Stat3活化來抑制P-Stat3依賴性存活途徑來促進細胞凋亡。慢粒急變的機制主要與白血病干/祖細胞BCR/ABL擴增性突變有關，并導致慢粒急變的遺傳不穩定性，出現Ph染色體外的染色體異常，最終導致細胞分化與凋亡相關信號通路的阻滯[2-3]。本病例患者老年人，病初染色體核型檢查示46，XX，t(2:22)(p23:q11)[20]，為變異型Ph染色體，變異型Ph染色體見于5%的慢?；颊?，往往形成復雜易位（累及3條或以上染色體），除Y染色體以外其他染色體均可累及。在變異型Ph染色體中，22q-存在，但缺失的部分易位至9號染色體以外的染色體，或形成累及9、22、其他染色體的復雜遺傳物質互換[4]。該患者經TKI類藥物治療后2月余快速急髓變，且染色體出現重度突變伴Ph染色體消失，綜上考慮該患者快速急變與其染色體異常突變有關。因變異型Ph染色體慢粒白血病患者較少，研究偏少，該類患者是否應早期應用二代、三代TKI類藥物或進行異基因造血干細胞移植治療值得我們進一步研究、探討。