未足月胎膜早破的研究進展

景翠翠，胡水平，蘇志紅*

(1.甘肅中醫藥大學臨床醫學院，甘肅 蘭州；2.解放軍聯勤保障部隊第940 醫院產科，甘肅 蘭州)

0 引言

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，PPROM)是指妊娠未足37 周，在分娩前胎膜自發性破裂而導致早產。PPROM 全球發病率約5-15%[1]，我國為2-2.7%，其中1/3 的產婦會因此發生早產[2]，是圍產期發病率和死亡率的重要原因。胎膜破裂后自然愈合的概率極低，50%以上的產婦在一周內可結束分娩[3]。胎膜破裂后羊膜腔與外界環境貫通，羊水會持續流失，一旦失去羊水保護作用進一步導致胎兒宮內窘迫、胎兒肢體畸形、新生兒死亡等嚴重后果，嚴重威脅母兒健康。PPROM 是一個經常被忽視和研究不足的妊娠不良結局，期待治療是降低母嬰并發癥的重要前提，因此對其合理化的管理和干預尤為重要。

1 PPROM 的病因

1.1 感染

感染是未足月胎膜早破重要的高危因素之一，尤其是生殖道感染顯著，孕婦由于免疫力下降及激素水平的變化，擾亂陰道微生態平衡，易發生生殖道感染。胎膜由羊膜和絨毛膜組成，由富含膠原蛋白的細胞外基質(ECM)連接，對維持子宮穩定起著重要的作用。生殖道感染后病原微生物可分泌彈性蛋白酶、膠原酶、蛋白水解酶，這些酶類會降解胎膜基質和膠原，使胎膜屏障功能降低，從而造成胎膜早破[4]。

1.2 母體及胎兒因素

(1)羊膜腔壓力增加：多胎或雙胎妊娠、巨大兒、慢性咳嗽、便秘、羊水過多等，宮腔壓力隨著孕周不斷增大，胎膜強度變薄弱從而使打破其原本的平衡狀態，導致胎膜破裂。

(2)胎膜受力不均：胎位異常、頭盆不稱，可使胎兒先露部不能完全與骨盆入口銜接，且存有間隙，出現宮縮時會促使羊水流向前羊膜囊，導致受壓不均勻出現胎膜破裂；宮頸機能不全，宮頸錐形切除，隨著妊娠的進展使胎膜直接暴露于陰道，缺乏宮頸粘液的保護易受病原微生物感染而發生PPROM[5]。

(3)創傷：羊膜腔穿刺不當、撞擊腹部、負重、性生活等均可能引起胎膜早破。

1.3 營養因素及其他

營養因素被研究者不斷重視，目前已知維生素C、銅離子和鋅離子等與PPROM 的發病有關。羥脯氨酸是膠原蛋白的組成部分，它賦予三重螺旋的穩定性。維生素C 是脯氨酸羥基化的輔助因子，對合成膠原蛋白至關重要，同時也是一種強大的抗氧化劑，若維生素C 缺乏，則自由基生成增加或影響胎膜中膠原的合成，進而導致胎膜早破[6]。Anna Maria[7]等研究證明，維生素C 攝入量低的婦女發生未足月胎膜早破的風險較高。作為機體必不可少的微量元素，當銅含量缺乏時，膠原纖維及彈性纖維合成受阻，胎膜彈性降低易形成胎膜早破。鋅在核酸、蛋白質代謝及成纖維細胞增殖、膠原蛋白形成中扮演者重要角色，機體內鋅攝入不足，會使胎膜變薄、變脆弱而造成胎膜早破[8]。另外，吸煙、BMI＜18.5Kg/m2、社會經濟地位低下及文化程度低等都是胎膜早破的發生的高危因素[9]。

2 PPROM 的母嬰結局

胎膜早破后新生兒并發癥的發生率及嚴重程度與胎膜破裂及分娩時的孕齡呈負相關。PPROM 對新生兒來說最大的風險就是早產并發癥，其中呼吸窘迫綜合征(RDS)是新生兒呼吸衰竭和死亡的最常見原因之一。另外，與早產相關的并發癥有壞死性小腸結腸炎(NEC)、腦室內出血(IVH)、新生兒膿毒癥、支氣管肺發育不良(BPD)、早產兒視網膜病變(ROP)及破膜后羊水驟減引起的臍帶壓迫和臍帶脫垂等，這些并發癥均在一定程度上增加了剖宮產分娩的概率。對于孕產婦來說最大的威脅是繼發感染造成的PPROM，一旦胎膜破裂，絨毛膜羊膜炎的風險是完整胎膜妊娠的7 倍[10]。絨毛膜羊膜炎發生時，影響前列腺素產物的合成及規律性宮縮障礙，進而造成產程停滯，增加難產率及產后出血的風險。另外由于胎膜破裂后宮內羊水量不斷減少，宮腔壓力發生改變，易造成胎盤早剝，若搶救不及時可危及母嬰生命。

3 PPROM 的管理

根據孕周的大小可分為無生機的PPROM(＜24 周)，遠離足月的PPROM(24-31 ＋6 周)，接近足月的PPROM(32-36＋6 周)。對于所有的PPROM 患者，均應首先確定孕周、胎兒健康狀況及有無并發癥。PPROM 的管理需要對持續妊娠與快速分娩的風險和益處進行綜合評估。

3.1 PPROM 不同孕周的處理原則

妊娠＜24 周的PPROM 也被稱為可預防的早產胎膜早破，此孕周胎兒出生后稱為無生機兒，發生率不到所有妊娠的1%，并與母親和胎兒的嚴重并發癥相關。若患者保胎意愿強烈，詳細告知保胎時間較長且大大增加感染的風險，新生兒一旦出生后存活率低且花費巨大，長期患病率風險高，在患者及家屬知情同意下充分評估期待治療與終止妊娠的利弊，選擇合適的治療方式。Mia Kibel[11]等研究發現妊娠＜24 周的胎膜早破幸存的新生兒中幾乎一半出現嚴重的并發癥，主要為呼吸和神經的損傷。相反，何佳英等研究發現對于無生機的未足月胎膜早破患者保胎治療仍有一定的可行性，但需嚴格評估患者綜合情況[12]。

妊娠24-31 ＋6 周：此孕周胎兒大部分器官發育不成熟，若無明顯感染、胎兒宮內窘迫、臍帶脫垂等嚴重并發癥的情況下，多采取保守治療以延長妊娠期，降低孕齡依賴性發病率。一般治療要求孕婦臥床休息并抬高臀部，避免不必要的陰道檢查。治療上主要包括抗生素預防感染、促胎肺成熟、抑制子宮收縮。期待治療過程中應同時監測胎兒狀況、觀察羊水性狀及羊水量、定期復查感染指標，必要時可剖宮產終止妊娠。研究表明，PPROM 的孕周對新生兒結局有顯著影響，排除宮內感染或胎兒受損的跡象，適當的保守治療延長妊娠期，可顯著減少并發癥的發生，改善新生兒出生質量[13]。

妊娠32-36 ＋6 周：小于34 周的孕婦無分娩指征的情況下，可繼續給予期待治療，為類固醇激素促胎肺成熟爭取一定的時間。34 周后的患者胎兒肺基本已成熟，且接近足月胎兒，無需繼續保胎治療，相反若繼續延長妊娠潛伏期可增加宮內感染的幾率，應考慮積極終止妊娠。對于宮頸成熟的孕婦，首先考慮縮宮素靜滴引產；宮頸條件相對不成熟的患者可應用前列腺素制劑促進宮頸成熟，同時密切關注有無宮縮頻發或胎兒宮內缺氧，若出現此征象應及時取出陰道內放置藥物，必要時應用宮縮抑制劑[14]。

3.2 PPROM 的主要保守治療措施

3.2.1 抗菌藥物預防感染

感染是PPROM 常見的并發癥，一旦確定胎膜早破發生應及時給予抗生素預防感染，可顯著改善新生兒結局。無乳鏈球菌(B 組鏈球菌)和大腸埃希菌是早期新生兒細菌感染(LE3)的主要感染因素，應作為抗生素預防治療的目標[15]。美國婦產醫師協會(AOCG)建議7 天療程，靜脈注射氨芐青霉素和紅霉素48h，然后口服阿莫西林和紅霉素5 天。英國婦產科醫師協會則建議可單獨口服紅霉素10 天[16]。所有指南均建議，對青霉素過敏的患者應單獨使用大環內酯類抗生素(紅霉素)。但阿莫西林+克拉維酸鉀應被禁止使用，因為它會使新生兒發生壞死性小腸結腸炎的風險增加[17]。近年來，部分研究提出阿奇霉素代替紅霉素的治療方案，相對于紅霉素來說，具有成本低、副作用小等優點，Rebecca[18]等研究證明采用氨芐西林加紅霉素治療的孕婦的預后與接受氨芐西林加阿奇霉素治療者沒有差異。

3.2.2 促胎肺成熟

糖皮質激素治療是PPROM 產前治療最重要的一環，也是降低早產兒死亡率、呼吸窘迫綜合征及腦室內出血的重要循證實踐。國內外指南均主張應用糖皮質激素促胎肺成熟，對于妊娠24-33+6 周的PPROM，且7 天內有早產風險，均建議使用單療程糖皮質激素[19]。對于妊娠34 周至36+6 周的孕婦，若其在7 天內有可能分娩的風險，并且之前沒有接受過產前激素治療，推薦使用倍他米松[20]。指南建議由于缺乏證據證明36 周后使用類固醇激素的安全性，與其使用皮質類固醇，不如將剖宮產推遲到39 周[21]。Kathleen F[22]等研究提出，與單一的類固醇療程相比，對于接受重復皮質類固醇治療的PPROM 孕婦，母體發生絨毛膜羊膜炎或新生兒發病的風險可能不會增加。所以目前關于PPROM 是否接受糖皮質激素多療程應用仍然存在爭議，并且沒有足夠的證據支持其明確的益處。無論孕齡如何，產前糖皮質激素的應用與母體或新生兒感染風險的增加無關?，F常用的給藥方案：倍他米松(BTM)12mg 肌肉注射，間隔24 小時，共2 次；地塞米松(DXM)6mg 肌肉注射，間隔12 小時，共4 次。首次劑量注射后，24-48h 發揮其藥物作用并維持至7 天。所以，可能出現早產的孕婦，即使不能完成1 個療程也應爭取使用糖皮質激素，為促進新生兒胎肺成熟爭分奪秒。

3.2.3 宮縮抑制劑

至于抑制子宮收縮藥物的應用，美國婦產醫師協會(AOCG)、英國皇家婦產科醫師學院(RCOG) 均不推薦使用，因為它不能顯著改善圍產期結局，而加拿大婦產科醫師協會(SOGC)認為應在PPROM 的期待治療中抑制子宮收縮[15]。宮縮抑制劑的應用可以孕周增加，延長潛伏期時間，減少PPROM 48h 內的分娩率， 能為糖皮質激素促胎肺成熟發揮有效作用，并有充分時間轉移至有新生兒重癥監護室的醫院，但卻使發生絨毛膜羊膜炎風險增高。宮縮抑制劑只能暫時有效緩解宮縮，但不能阻止早產的發生，雖然其使用證據不如糖皮質激素及抗生素的使用證據充足，但專家建議，預計在32 周前短時間結束分娩的PPROM 孕婦，應用硫酸鎂可以保護胎兒神經，顯著降低新生兒患腦癱的可能性，并且其益處已被隨機對照試驗證明[23]?，F今常用的宮縮藥物包括β 受體激動劑(利托君)、鈣通道阻滯劑(硝苯地平)、催產素受體拮抗劑(阿托西班)、前列腺素抑制劑(吲哚美辛)。關于宮縮抑制劑的選用，一項研究發現硝苯地平、硫酸鎂、吲哚美辛三種抗宮縮藥物在療效與對產婦的安全性方面沒有差異，因此，臨床醫生應該選用效果最好且副作用最小的抗宮縮藥物[24]。

3.2.4 羊膜腔灌注術

羊水是胎兒生存環境必不可缺的條件之一，在保持子宮內恒溫及恒壓、避免胎兒損傷、提供胎兒氧供等方面起著重要作用，羊水過少意味著胎兒發出危險信號，長期羊水過少可造成肺發育不全，肺發育不全的發病機制尚不明確，但一些數據表明，在妊娠26 周前胎膜早破后分娩的新生兒中，有9%至20%存在肺發育不良，肺發育不全在50%至100%的病例中是致命的[25]。目前關于妊娠中期PPROM 行經腹羊水灌注療效尚不能明確，如前所述，PPROM 影響產婦及新生兒的最大危險是感染，進而形成絨毛膜羊膜炎，理論上講應用大量生理鹽水沖洗腹腔是合理的，其有助于清除羊膜腔內已存在的細菌，充分沖洗或稀釋炎癥細胞及介質，大大減少感染發生的幾率[26]。由于胎膜早破造成腹腔內沖洗生理鹽水不斷滲漏，只有少量的液體被保留，且經腹羊膜腔穿刺術可造成孕婦不適感及胎兒早產，存在一定風險。所以其安全性與有效性有待進一步驗證。一項研究表明，持續羊水灌注對早產胎膜早破可顯著延長妊娠期，同時維持羊水量，并可改善新生兒結局[27]。

綜上所述，近年來隨著醫療技術的不斷發展，對未足月胎膜早破的認識更加清晰，對其關注度越來越高，但其管理仍缺乏統一的指南，尤其是針對PPROM 期待治療的不同處理，更是各抒己見，所以臨床上更應對PPROM 的患者加強孕期管理，密切關注有無并發癥的發生，重在提高母嬰的生命質量。