胰腺癌放射治療專家共識(2020年版)*

胰腺癌放射治療專家共識協作組(2020)

近年來，胰腺癌發病率在國內外均呈明顯上升趨勢，據世界衛生組織統計，美國癌癥協會2018年發布的數據顯示，美國胰腺癌新發病例數男性列第11位，女性列第8位，居惡性腫瘤病死率第4位[1]。中國國家癌癥中心最新統計數據顯示，胰腺癌位居中國惡性腫瘤發病率的第10位，居惡性腫瘤病死率第6位[2]。

胰腺癌惡性程度高預后差，手術是其根治性治療手段，但由于胰腺癌起病隱匿，發展迅速，解剖位置特殊，鄰近大血管，80%的患者在初診時已無法接受根治性手術治療。因此，手術切除率僅為15%～20%。然而，即便是手術切除的患者，局部及區域復發率仍高達60%，5年生存率僅為3～15%[3]。因此，放化療綜合治療，逐漸成為臨床各期胰腺癌治療的重要手段。

由于胰腺周圍有眾多消化道器官，導致傳統放射治療技術難以提高腫瘤照射劑量，限制了放射治療在胰腺癌綜合治療中的價值。近年來，隨著直線加速器、射波刀(Cyberknife)及螺旋斷層放射治療系統(Tomotherapy，TOMO)等精確放射治療設備精確與技術快速發展，放射治療在保護好周圍正常組織的前提下，能夠不斷提高腫瘤局部放射治療劑量，達到與手術相似的根治性治療目的[4]。

目前，在眾多胰腺癌治療相關學會制訂的胰腺癌診治指南、共識或規范中，尚缺少對胰腺癌放射治療系列問題的詳細闡述。因此，專家組聯合多家醫院放療科專家，通過查閱文獻，結合自身臨床經驗，對國產和進口放射治療設備，包括直線加速器、伽馬刀及放射治療計劃系統(treatment planning system，TPS)等的各種物理參數、質檢設備及應用情況詳細調研，共同制訂了《胰腺癌放射治療共識》。本共識旨在使從事胰腺癌診治的臨床醫生，了解放射治療在胰腺癌綜合治療中的作用，清楚胰腺癌疾病進程不同階段放射治療在其治療中的價值，并使從事放射治療的醫務人員規范掌握胰腺癌放射治療的適應證、放射治療實施過程的具體問題，從而使更多的胰腺癌患者能從放射治療中獲益。本共識僅對胰腺癌放射治療部分進行論述，不討論其診斷及其他治療方式。

1 胰腺癌分期(AJCC分期第八版)

胰腺癌分期[美國抗癌協會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期第八版]適用于胰腺導管腺癌、腺泡細胞癌、導管內乳頭狀黏液性腫瘤伴有浸潤癌、導管內管狀乳頭狀腫瘤伴有浸潤癌、膠樣癌、黏液性囊性腫瘤伴有浸潤癌、神經內分泌癌以及胰母細胞瘤。胰腺癌TNM定義見表1，胰腺癌預后分期見表2。

表1 胰腺癌TNM定義

表2 胰腺癌預后分期

2 胰腺癌放射治療適應證

2.1 胰腺癌術后放射治療

早期胰腺癌以手術治療為主，術后輔助治療推薦行輔助化療。術后根據病理及切緣情況，決定是否給予輔助放射治療。迄今為止，各大指南及診療規范不推薦胰腺癌根治術后常規進行輔助放射治療，具有以下高危復發因素的患者建議行術后放射治療：淋巴結轉移，尤其是淋巴結包膜外浸潤；切緣陽性(R1)；局部有病灶殘留(R2)。

術后放射治療照射范圍包括瘤床、吻合口以及臨近淋巴引流區。靶區勾畫參考美國放射治療腫瘤協作組(radiation therapy oncology group，RTOG)胰腺癌術后靶區勾畫共識[5]：①腹腔干動脈自腹主動脈發出的1.5 cm部分，并三維外擴1 cm；②腸系膜上動脈自腹主動脈發出的2.5～3.0 cm部分，并三維外擴1 cm；③門靜脈(自腸系膜下靜脈匯入處至肝門部分分叉為左右門靜脈處，包括膽腸吻合和肝管空腸吻合部以及肝門淋巴結)，并三維外擴1 cm；④部分腹主動脈自上述腹腔動脈、門靜脈或胰腺空腸吻合部區域的最上層，至腰2椎體下緣，如術前腫瘤下緣超過腰2椎體下緣，則下界需要延伸至腰3椎體下緣。左側外擴2.5～3.0 cm，右側外擴1 cm，前方外擴2.5～3.0 cm，后方至椎體前緣或前緣后0.5 cm。已行根治術的胰腺尾部或體部腫瘤，術后輔助放射治療靶區應包括術后切緣+區域淋巴結，不需要包括門靜脈周圍或肝門區域淋巴結。

對于術后輔助放射治療，推薦常規分割劑量，術后立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)目前僅用于臨床試驗。放射治療總劑量推薦45～46 Gy/(23～25次，周)，適當的給予瘤床、吻合口局部加量5～9 Gy，同步化療(首選卡培他濱口服，或者持續靜滴氟尿嘧啶，其次吉西他濱)。美國約翰霍普金斯醫院和梅奧診所一項包括1200余例胰腺癌術后患者的回顧性研究結果顯示，無論切緣如何，術后接受氟尿嘧啶同步放化療的患者較觀察的患者生存獲益切緣陰性(RR，0.61；95%置信區間(confidence interval，95%CI)為0.47～0.77；切緣陽性(RR,0.52；95%CI為0.36～0.74；P＜0.001)[6]。

2.2 可切除胰腺癌行新輔助放射治療

對于臨界可切除或部分局部晚期胰腺癌，一般在新輔助化療后行同步放化療[7-8]。同步放化療推薦劑量為45～54 Gy/(25～30次，5～6周)，也有采用36 Gy/(15次，3周)。對于部分不適合全身化療的局部晚期患者，可以單獨進行SBRT。既往研究發現，對于潛在可切除胰腺癌，經術前聯合放化療治療后，可使患者獲得根治性切除機會，達到切緣陰性，明顯延長疾病復發時間及生存期，5年生存率＞20%[9]。SFRO-FFCD 9704 Ⅱ期單臂臨床試驗采用總劑量50 Gy/(25次，5周)分割模式聯合5-Fu術前新輔助治療，26例接受根治性手術切除，R0切除率達80.7%，2年生存率32%[10]。另一項II期隨機對照試驗，采用總劑量55.8 Gy/(31次，7周)，或50.4 Gy/(30次，6周)新輔助放射治療聯合化療對比單獨手術，中位總生存時間(OS)分別為25.0個月和18.9個月(P＞0.05)[11]。PREOPANC研究是一項隨機對照多中心Ⅲ期的臨床研究，其目的是明確可手術胰腺癌患者術前行新輔助放射治療對患者OS和R0切除率有無改善。246例入組患者隨機分為兩組，術前放化療組119例，直接手術組127例。放化療組采用2.4 Gy/次，共15次，同步吉西他濱單藥化療(1000 mg/m2，在第1 d、8 d和15 d給藥)，研究結果在2020年初發表于JCO雜志，術前放化療組中位生存時間為16.0個月，直接手術組中位生存時間為14.3個月，兩組手術切除率分別為61%和72%。術前放化療組R0切除率為71%，直接手術組為40%(P＜0.001)。術前放化療可顯著提高無病生存期和局部無復發間隔時間，并顯著降低術后淋巴結、神經系統和靜脈侵犯的發生率。對完成手術切除+輔助化療的預先設定的亞組分析顯示，新輔助放化療可提高患者生存期，兩組生存期分別為35.2個月和19.8個月(P＜0.05)。兩組發生嚴重不良事件的患者比例差異不大。

2.3 局部晚期胰腺癌根治性放射治療

如不能通過降期達到手術切除的患者，推薦全身化療+常規分割同步放化療或SBRT[13-15]。靶區包括原發腫瘤和轉移的淋巴結。同步放化療推薦劑量為45～54 Gy/(25～30次，5～6周)，如果選擇做SBRT，放射治療劑量及分割次數尚未達成統一意見。文獻報道一般是25～45 Gy/(3～5次，1周)[16]。SBRT以分次劑量高和治療次數少為特點，靶區內高劑量，靶區外低劑量，從而提高腫瘤劑量，同時不會對正常組織造成嚴重放射損傷。此外，放射治療后腫瘤細胞發生再增殖起始時間多在3～5周后，而SBRT治療次數少，多在數日至兩周內完成，因此避免了腫瘤細胞出現加速再增殖，從而利于局控率的提高。因而，SBRT已日益成為一種極具吸引力的放射治療技術，并逐步在胰腺癌中得到廣泛應用。但是，如果在CT、MRI和(或)內窺鏡檢查中發現腸道或胃的直接侵犯，則不能進行SBRT治療。美國國家癌癥數據庫(National Cancer Data Base，NCDB)一項回顧性分析顯示，988例局部晚期胰腺癌患者接受SBRT治療與常規分割放射治療相比，中位O S 分別為1 3.9 個月和1 1.6個月(P＜0.001)，2年OS分別為21.7%和16.5%(P＜0.001)[17]。2017年發表的一篇回顧性研究文章共納入19項研究，包括1009例患者，在13項數據可用的研究中，1年OS為51.6%，OS中位時間從5.7～47個月(平均為17個月)。1年的局部控制(local control，LC)率為72.3%。一項前瞻性臨床試驗結果表明，與常規同步放化療相比，SBRT極大降低了輻射引起的嚴重淋巴細胞減少，兩組淋巴細胞減少率分別為13.8%和71.7%(P＜0.001)[18]?？傮w而言，SBRT嚴重不良事件的發生率＜10%[19]。

SBRT、TOMO等精確放射治療技術的應用逐步提高了胰腺癌的放射治療劑量，減少了照射次數，使得局部控制率、疼痛緩解率及生存率都獲得了改善。目前，用于治療胰腺癌的SBRT技術為真正意義的立體定向放射治療、三維適形放射治療和體部伽馬刀治療。在技術的選用上不同醫院不同設備配制略有不同?，F有國產放射治療加速器，在進行三維適形放射治療及普通調強放射治療方面可滿足臨床需求，但無法有效實現SBRT和容積旋轉調強放射治療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)技術。對于國產放射治療設備，由于國產加速器輸出劑量率不穩定，波動范圍大，相同子野分布情況下，國產加速器治療時間長于進口加速器。在標準條件下，國產加速器Gamma(2,2)通過率明顯低于進口加速器。因此，現階段國產放射治療設備尚無法在不增加正常組織照射劑量的前提下有效提高胰腺腫瘤照射劑量，只能進行常規分割劑量放射治療，故不推薦采用國產直線加速器進行胰腺癌SBRT治療。國產體部伽馬刀在胰腺癌SBRT治療中的開展應用更多見于國內縣市級三甲以下醫院的放射治療中心，國內大部分文獻報道伽馬刀放射治療患者涵蓋胰腺癌各個期別，不單單局限于局部晚期胰腺癌。單次分割劑量通常為3～5 Gy，共照射8～15次，聯合或不聯合化療，中位生存期7～18個月，1年生存率為22%～48%，分期不同，預后有很大差別，而且目前的文獻多為單中心、回顧性研究，證據級別不足，尚缺乏使用伽馬刀進行胰腺癌SBRT治療的高級別循證醫學證據。

2.4 姑息放射治療

姑息放射治療可應用于胰腺癌原發灶或轉移灶的減癥治療。對于非轉移性或轉移性胰腺癌，姑息放射治療的目的是緩解疼痛和出血或改善患者局部梗阻性癥狀[20]。胰腺癌常伴有嚴重腹背疼痛，對于使用嗎啡仍不能緩解疼痛的患者，或由于使用大劑量嗎啡而無法耐受便秘等嚴重不良反應的患者，可以采用姑息放射治療來鎮痛，即使合并遠處轉移的胰腺癌，姑息性放射治療同樣可以緩解疼痛。有文獻[21]報道，對20例年齡＞75歲且無法手術的患者，采用總劑量30～36 Gy/(3～5次，1周)的照射方式，中位生存達6.5個月。對于轉移性病變引起的劇烈疼痛如骨轉移，也可以給予姑息放射治療，總劑量為30 Gy/(10次，2周)。目前，國產放射治療設備完全滿足姑息放射治療的要求，即便考慮到國產加速器散射線的影響，其總體放射劑量偏低，常規姑息治療放射治療劑量＜45 Gy，因此并不因為危及器官(organ at risk，OAR)限量而影響姑息放射治療效果。建議對于以姑息止痛、緩解梗阻等為治療目的的胰腺癌患者，放射治療劑量為18～45 Gy。對治療效果較好，出現腫瘤明顯縮小而又無嚴重放射性損傷的患者，可給予＞50 Gy的照射劑量。

3 放射治療前模擬定位

患者仰臥位，雙手上舉，平躺在固定裝置中。推薦CT增強掃描，層厚2～3 mm。掃描范圍從T4/T5至L5/S1。如果模擬定位前口服造影劑，建議每次治療前飲相同量的水保持胃部形態體積一致。有部分學者認為，現代多期增強掃描CT定位，不建議口服造影劑以減少位移變量。

對于局限期的胰腺癌(可切除的、交界性的、局部進展期)，如果給予患者SBRT治療，推薦胰腺腫瘤及其周邊植入金標1～5枚(理想≥3)，每日影像引導放射治療，給予腫瘤配準。推薦在影像引導放射治療同時采用呼吸門控技術。若無呼吸門控，則推薦采用四維CT(4D-CT)來構建個體化內靶區(inner target volume，ITV)。

4 胰腺癌放射治療質量控制

針對國產設備，胰腺癌放射治療質量控制更需全流程質量控制，包含模擬定位系統質量控制、放射治療設備質量控制、TPS質量控制、放射治療計劃質量控制、放射治療實施質量控制、圖像引導質量控制、腫瘤運動管理質量控制等。

4.1 模擬定位系統質量控制

對于CT模擬機不僅定期檢測圖像、幾何性能指標，還需檢測長期工作的穩定性，如CT值穩定性、掃描劑量穩定性。對于胰腺癌患者，擺位輔助裝置普遍采用真空負壓裝置，部分采用負壓設備，要定期檢查負壓裝置的密封性、形狀變化、腹壓設備參數以及減少輔助裝置帶來的擺位誤差。

4.2 放射治療設備質量控制

放射治療設備安裝后應對放射治療設備進行詳細的測試，應包含機械、劑量、圖像引導、安全聯鎖等。在按照既定方案完成廠家TPS所需的加速器基礎數據采集、修正和驗證之后，要對設備進行臨床綜合評估并建立基線文檔，以提供日常質量保證參考。定期對放射治療設備進行質量控制，對設備基本參數(包括等中心、多葉準直器、影像中心、加速器等中心)做穩定性檢測。

4.3 TPS質量控制

對于國產TPS需要做詳細、全面的質量控制，其中包含圖像CT值有無失真、圖像重建精度以及勾畫準確性。根據調研發現，國產TPS普遍存在圖像精度差，靶區邊緣模糊的現象，因此定期測試靶區體積和位置重建精確度，尤其是在TPS軟硬件相關模塊或組件更換、升級之后需要對相關性能重新測試。TPS算法需要評估、測試，尤其針對密度不均勻和空腔臟器等。針對TPS，使用前應進行一次End To End的全流程測試。

4.4 放射治療計劃及實施質量控制

胰腺癌調強計劃，尤其是單次大劑量放射治療前進行放射治療計劃質量控制，推薦更嚴格的標準(如3%、2 mm的Gamma分析參數)，對質量控制結果做分析、統計，即使達到質量控制標準，也希望發現放射治療計劃乃至整個放射治療系統改進之處。

放射治療實施過程需要有詳細、規范的操作指南和培訓，有治療記錄，要求放射治療系統有放射治療實施信息，包含治療患者、治療計劃、執行時間、操作人員、執行情況及機器運行參數。

運動管理質量控制。腫瘤運動是胰腺癌放射治療的難點之一，其原因很多，如呼吸、疼痛、體型等原因，可適當采用加腹壓強制淺呼吸方法或其他相關控制呼吸運動方法，減少運動造成靶區移位。對于有條件施行呼吸門控的單位，至少每月檢測射束輸出量一致性、相位和(或)振幅射束控制及呼吸監控系統，每年至少檢測一次射束能量一致性、相位和(或)振幅門控窗的時間精度和對呼吸相位/振幅替代裝置的校準。

4.5 圖像引導質量控制

圖像引導是胰腺癌精準放射治療的有效保證手段之一，國產設備的圖像引導多采用正、側位拍片，需要良好的圖像質量以及經驗豐富的技術人員做配準。在現有技術條件下，4D-CT是最易實施和接受的技術手段，國產放射治療模擬定位機普遍缺少4D-CT，因此無法根據呼吸運動來排除運動誤差的影響。目前，在臨床使用的國產加速器缺少錐形束CT(CBCT)模塊，不能有效減少擺位誤差。因此，要建立嚴格的放射治療質量控制制度和標準，規范放射治療流程管理，防止進一步擴大由于技術缺陷所造成的誤差。

各單位應完善質量控制設備，對相關質量控制設備定期校準。根據開展的放射治療計劃，配備合理的質量控制設備，如三維水箱、電離室、膠片等，其他的質量控制工具如固體水、精密水平儀、光敏探測器及仿真模體等，開展單次大劑量的需要增配小野數據測量設備以及高分辨的計劃驗證設備。此外，放射治療質量控制也包括對放射治療醫生在放射治療靶區勾畫、放射治療計劃設計、放射治療技術應用和放射治療輔助設備應用等方面的質量控制。

5 其他注意事項

胰腺癌術后輔助治療。如果術前未行新輔助治療，術后無腫瘤復發及轉移證據，建議先行化療，然后同步放化療以及序貫化療[22]。對于臨界可切除胰腺癌和局部進展期胰腺癌，一般推薦在2～6個周期化療之后進行放射治療[21]。推薦新輔助放化療后4～8周進行手術，但放射治療所致的纖維化可使手術難度增加。放射治療期間推薦預防性應用止吐藥物以減少惡心、嘔吐的發生。

目前的國產加速器可以滿足胰腺癌三維適形與普通調強常規分割劑量放射治療臨床需求，但不建議行單次2.5 Gy以上的低分割放射治療及SBRT放射治療。

6 結論

胰腺癌是惡性度非常高的腫瘤，手術是根治性手段。術后化療是常規治療方式，存在高危因素的患者需要術后輔助放射治療。對于不能手術切除的患者，除了化療以外，放射治療占有非常重要的地位。本共識對不同分期的胰腺癌放射治療適應證進行歸納，闡述不同放射治療技術及分割劑量對患者生存的影響。同時，本共識詳述胰腺癌放射治療前定位流程、靶區勾畫以及對胰腺癌放射治療質量控制進行規范，對不同級別醫院開展胰腺癌放射治療具有指導作用。

胰腺癌放射治療專家共識(2020年版)編審委員會委員名單

主任委員：董麗華(吉林大學第一醫院)

副主任委員(按姓氏拼音排序)：

高獻書(北京大學第一醫院)、康靜波(解放軍總醫院第六醫學中心)、曲寶林(解放軍總醫院第一醫學中心)、王若雨(大連大學附屬中山醫院)、曾昭沖(復旦大學附屬中山醫院)

秘書：丁麗娟(吉林大學第一醫院)

委員(按姓氏拼音排序)：

蔡博寧(解放軍總醫院第一醫學中心)、陳波(中國醫學科學院腫瘤醫院)、陳一興(復旦大學附屬中山醫院)、鄧立勇(長沙市中心醫院)、杜樂輝(解放軍總醫院第一醫學中心)、杜世鎖(復旦大學附屬中山醫院)、胡凱(廣西醫科大學附屬第一醫院)、姜新(吉林大學第一醫院)、黎功(清華大學附屬北京清華長庚醫院)、李平(四川大學華西醫院)、李玉(解放軍總醫院第一醫學中心)、梁平(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院)、梁世雄(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院)、劉孟忠(中山大學腫瘤防治中心)、劉施亮(中山大學腫瘤防治中心)、劉小亮(解放軍總醫院第一醫學中心)、陸海杰(廈門大學附屬中山醫院)、馬娜(解放軍總醫院第一醫學中心)、孟巖(上海東方肝膽醫院)、蘇廷世(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院)、孫菁(復旦大學附屬中山醫院)、孫建國(陸軍軍醫大學附屬第二醫院)、王閣(陸軍特色醫學中心)、王輝東(吉林大學第一醫院)、王競(解放軍總醫院第一醫學中心)、王建華(河南省腫瘤醫院)、王強(吉林大學第一醫院)、王維虎(北京大學腫瘤醫院)、王穎杰(空軍特色醫學中心)、王躍輝(四平市腫瘤醫院)、吳德華(南方醫科大學南方醫院)、吳莉莉(復旦大學附屬中山醫院)、吳志峰(復旦大學附屬中山醫院)、習勉(中山大學腫瘤防治中心)、肖蕾(新疆醫科大學第一附屬醫院)、解傳濱(解放軍總醫院第一醫學中心)、徐本華(福建醫科大學附屬協和醫院)、徐壽平(解放軍總醫院第一醫學中心)、閆婧(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院)、俞偉(解放軍總醫院第一醫學中心)、袁響林(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院)、袁智勇(天津大學附屬中山醫院)、岳金波(山東省腫瘤醫院)、張火俊(上海長海醫院)、張建英(復旦大學附屬中山醫院)、趙向飛(解放軍總醫院第六醫學中心)、周樂源(江南大學附屬醫院腫瘤)、竺鑫麗(浙江大學附屬第一醫院)

執筆：董麗華(吉林大學第一醫院)