線粒體轉錄因子A在帕金森病研究中的新進展

滿 竹，田美媛 ，蘇小明，馬艷艷*

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院-中心實驗室，青海 西寧 810000）

帕金森氏病是最常見的年齡相關性進行性神經退行性疾病，隨著世界人口老齡化，PD發病率有望實現指數級增長。研究表明黑質中神經元丟失會導致紋狀體多巴胺缺乏，含有α-突觸核蛋白聚集體的細胞內包裹體是帕金森氏病的神經病理學特征。[1]目前普遍認為，由于TFAM通過形成核苷來穩定并調節mtDNA的含量，使TFAM在對于維持mtDNA，啟動mtDNA轉錄及保護線粒體生物發生免受氧化損傷等方面至關重要。近年來關于TFAM在PD中的研究取得了新的進展，TFAM可能是PD治療的關鍵靶點。本文綜述了TFAM對mtDNA的調控，總結了TFAM作為關鍵調節因素對PD發病的影響。

1 TFAM對線粒體功能的介導作用

線粒體生物發生和降解之間的穩態平衡影響ATP的合成,線粒體的生物發生通過線粒體生長和分裂形成新線粒體。生物發生過程受過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ（PPARγ）共激活因子-1alpha（PGC-1α）調控。一旦被磷酸化或脫乙?；せ?，PGC-1α就會激活核呼吸因子1和2（NRF1和NRF2）及TFAM。轉錄起始是線粒體基因表達以及細胞器生物發生和維持的關鍵調控步驟。起始因子TFAM和TFB2M分別協助單亞單位線粒體RNA聚合酶（mtRNAP）啟動子DNA的結合和打開，而延伸因子TEFM則使mtRNAP進行合成?？梢?，TFAM通過PGC-1α-NRF-TFAM途徑的激活，促進了線粒體DNA和蛋白質的合成以及新線粒體的產生。且TFAM協同mtRNAP為線粒體轉錄起始提供結構基礎，通過對mtDNA不同方面及水平的影響改變了mtDNA的模式與作用。

2 TFAM與PD發病的關聯性

神經炎癥是PD的常見致病機制，小膠質細胞通過與TFAM等多種分子相互作用而被激活并引發炎癥反應，這些分子包括細胞損傷后釋放的內源性蛋白質，稱為損傷相關分子模式（DAMP），相同的炎性介質在體外暴露于細胞外TFAM后在分離的小膠質細胞中上調。線粒體DAMP被證實可引發非神經膠質細胞的促炎免疫反應。通過調節線粒體的生物發生和炎癥途徑來可以促進神經毒性，從而影響小鼠大腦中的神經發生和神經元中的線粒體。由此可見，TFAM可能通過在炎癥免疫反應中的軌跡可能促進慢性神經炎癥，導致神經元的加速退化及多巴能系統的破壞。

自噬是真核細胞特有的細胞內物質成分被溶酶體降解過程的統稱。氧化應激是指體內氧化與抗氧化作用失衡,導致中性粒細胞炎性浸潤,蛋白酶分泌增加,產生大量活性氧中介物(ROS),而ROS直接參與細胞存活和死亡調節。研究發現病毒感染單核細胞通過抑制自噬減少了ROS。另一項報道顯示，病毒刺激了TFAM表達，但同時降低了NRF1和NRF2的水平。[2]黑質中的α-突觸核蛋白（SNCA）過表達會增加mtROS積累，線粒體功能障礙和mtDNA減少，TFAM被上調以損害線粒體功能障礙加速PD的發作。溶酶體自噬速率的降低可能會影響受損蛋白質的積累和PD中蛋白質包裹體的形成。氧化應激中產生的ROS在多種條件下都能誘導自噬發生,而自噬能通過不同的信號通路來緩解氧化應激造成的損傷。TFAM的減少可能會減少細胞中的自噬反應。

尚不清楚衰老過程中如何產生氧化應激和慢性神經炎癥，但適當的線粒體質量控制系統可確保維持健康的線粒體，從而減緩在衰老和疾病期間影響線粒體功能的損害的逐步積累。研究發現小鼠組織蛋白酶B（CatB）的基因消融可顯著減少ROS的產生和神經炎癥。通過消融TFAM來擾動線粒體復合功能，海馬神經發生中再現了多個衰老的標志，線粒體功能的增強改善了與年齡相關的神經發生缺陷?？梢?，在腦衰老與能量代謝和線粒體生物發生之間密切聯系。衰老影響TFAM損害而加重慢性炎癥。

3 TFAM與拷貝數

在死后人類中腦中帕金森氏病患者TFAM表達明顯降低。但在健康的老年神經元中檢測到更高的線粒體DNA拷貝數。[3]TFAM持續的過表達會導致TFAM與mtDNA的比率增加大于2倍，從而增強鏈偶聯型復制中間體（RI）的穩態水平，這伴隨著線粒體轉錄的減少，拷貝數的減少和mtDNA的解鏈。TFAM對于維持mtDNA的拷貝數和完整性是必不可少的，TFAM的敲低會導致mtDNA耗盡和線粒體膜電位（MMP）去極化，導致mtDNA維持功能受損，從而加速神經元的丟失，是mtDNA結構不穩定和核線粒體調控崩潰的信號。TFAM表達變化可能與線粒體生物發生參數呈正相關。且TFAM過表達呈現出保護作用總體有效。

4 TFAM作用價值可能有限

新的研究正在迅速發展，TFAM表達對線粒體轉錄的影響可能是細胞類型特異性或受其他因素調節的程度而嚴重削弱了TFAM作為線粒體生物發生標志物的效用。幾個實驗系統中調節了TFAM的表達，并觀察到它未能始終如一地平行mtDNA拷貝數和mtDNA編碼多肽的表達。[4]證據表明，關于TFAM在線粒體生物作用中預測或許價值有限。

5 討 論

通過回顧過去有關TFAM及PD的研究，得出以下主要結論：（1）TFAM對mtDNA存在確定的表達調控；（2）多因素作用可以導致TFAM異常引起PD；（3）過表達TFAM對PD有保護作用；（4）TFAM在PD中的作用存在被夸大可能。研究表明，TFAM異常在PD的病理生理中的作用復雜多面，目前TFAM激活是治療領域中仍是最有希望的方向。下一個挑戰將是更好地了解這些分子相互作用，治療以線粒體功能障礙造成的廣泛細胞死亡為特征的帕金森疾病。