稽留流產影響因素的Meta 分析

侯任，楊曉宇，盧劍

(桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林)

0 引言

稽留流產(missed abortion)亦稱過期流產，系指胚胎或胎兒已經死亡，仍滯留在宮腔內，未能及時自然排出者，是一種特殊類型的流產[1]。表現為早孕反應消失，有先兆流產癥狀或無任何癥狀，子宮不再增大反而縮小。造成稽留流產的因素諸多，最近一項流行病學研究提示[2]：稽留流產的發生率高達13.4%，占自然流產的40%左右，且呈逐年增高趨勢。在研究稽留流產相關危險因素的文獻中，各獨立樣本量較小，且研究納入的危險因素不盡相同，研究結果之間差異較大，難以得出一個確定的結論。因此，本文采用Meta 分析方法，通過近年已發表的研究稽留流產相關危險因素的文獻，對其結果進行分析、總結，為稽留流產的預防提供循證醫學依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索萬方醫學、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普、Pubmed、EMBASE 等數據庫公開發表的稽留流產相關文獻因素病例對照研究，不包括未公開出版發行的文獻。中文檢索詞包括“稽留流產”、“胚胎停育”、“自然流產”、“流產”、“危險因素”、“影響因素”、“流行病學研究”；英文檢索詞為“missed abortion”、“embryo damage”、“fetal abortion”、“fetal loss”、“risk factors”、“factors”等，所有檢索均采取主題詞和自由詞結合的方式進行。檢索時限為：2000 年1 月至2019年1 月。為了防止遺漏，同時檢索所得文獻中的參考文獻。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

(1)所采用的文獻為國內外正式期刊雜志發表的分析稽留流產與流行病學研究的相關原始論著文章；(2)有明確的研究對象入選標準；(3)研究方法為病例對照研究、橫斷面研究和隊列研究；(4)文獻語言為中文或者英文；(5)提供病例組、對照組人數，及兩組有危險因素暴露的人數；(6)能夠直接獲得某一危險因素單獨暴露水平與自然流產發生之間的OR 值及其95%CI，或者通過簡單的計算即可獲得。

1.2.2 排除標準

(1)重復報告發表的文獻；(2)不能獲取全文或信息量不足的文獻；(3)個案報道、綜述、會議論文或者其他系統評價類等無法利用的文獻；(4)非對照研究，數據不清或者有缺失、矛盾的文獻；(5)NOS 量表評分過低(＜5 分)的研究文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取

事先設定文章篩選排除標準，并由2 位研究者獨立納入文獻和提取資料，并將結果進行交叉核對，用設計好的表格提取數據。若遇到分歧，則討論是否納入，若仍有意見不一致，則與第3 位研究人員協商后決定。資料提取內容包括：作者、發表年份、研究設計類型、研究地點、研究時間、樣本量、危險因素等。

1.4 納入研究的方法學質量評價

采用美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ) 推薦的紐卡斯爾－渥太華量表(The Newcastle-Qttawa Scale，NOS)中的8 個條目對病例對照研究進行評價，具體包括病例組和對照組的選擇、可比性、暴露因素的測量這三大方面。MOS 總分9 分，得分7～9 分為高質量研究，4～6 分為中等質量研究，0～3 分為低質量研究。

1.5 統計學分析

根據Meta 對所得文獻進行薈萃分析，采用RevMan 5.3軟件進行Meta 分析，計數資料效應采用OR 值及其95% CI進行描述。研究間的異質性分析采用I2檢驗，若P＞0.1，I2＜50%，提示各項研究結果間異質性小或可以接受，則采用固定性效應模型進行Meta 分析；若P ≤0.1，I2≥50%，提示研究間異質性較大，根據研究設計、樣本量大小進行亞組分析和敏感性分析，尋找異質性來源，若結果異質性仍較大，則采用隨機效應模型進行分析。以P＜0.05 為差異，有統計學意義。異質性評估：采用森林圖大致評價異質性；敏感性分析: 改變研究類型的納入標準，排除某些設計不太嚴格的研究重新分析數據；文獻發表偏倚性評價：采用漏斗圖大致評估。

2 結果

2.1 檢索結果

從各數據庫共檢索到相關文獻1060 篇，按照納入和排除標準，經初篩和終篩，最終納入24 篇文獻[3-26]，文獻篩選流程及結果見圖1。

納入的24[3-26]篇文章，其中文21 篇，英文3 篇，全部為病例對照研究。累計病例7662 例，對照8348 例。NOS 量表最常見的失分原因為暴露組為非盲法的面談及兩組無應答率不同但是未描述原因不足，兩方面。見表1。

2.2 文獻的異質性檢驗及敏感性分析結果

異質性檢驗結果顯示，寵物暴露P＞0.1，I2＜50%，采用固定效應；其他因素P ≤0.1，I2≥50%采用隨機效應模型。影響胚胎停育的各項因素中體育鍛煉為保護因素，寵物飼養可能與稽留流產無關，其余均為危險因素。

2.2.1 煙草暴露

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻基本特征及質量評價

納入17[3-6.10.12-18.20-22.24-26]篇文獻，分析煙草暴露和稽留流產的關系，各研究間統計學異質性較大(P＜0.00001，I2=95%)，故進行敏感性分析和亞組分析，采用隨機效應模型進行分析，排除1 項[20]與其他研究差距較大的研究，將其余16 項研究分為樣本量≥100 例組(11 篇文章)和樣本量＜100 例組(5篇文章)進行亞組分析。異型性結果提示：樣本量≥100 例組(P=0.04，I2=96%)，樣本量＜100 例組 (P=0.002，I2=37%)，樣本量＜100 例組用固定效應模型進行分析，樣本量≥100 例組用隨機效應模型分析。兩組Meta 分析結果均顯示：病例組煙草暴露與對照組相比，差異有統計學意義[樣本量＜100例 組:95%CI=3.01(2.02～4.49)，P＜0.05；樣 本 量≥100 例 組：95%CI=2.99(1.42～6.31)，P＜0.05]，見圖2。

2.2.2 輻射暴露

納入10 篇文獻[4-6.10.12-13.16-18.22]，分析輻射暴露和稽留流產的關系，各研究間統計學異質性較大(P=0.008，I2=92%)，故進行敏感性分析和亞組分析，采用隨機效應模型進行分析，排除1 項[17]與其他研究差距較大的研究，將其余9 項研究分為樣本量≥100 例組(7[4-6.12-13.16.18.22]篇文章)和樣本量＜100 例組(2[10,17]篇文章)進行亞組分析。異型性結果提示：樣本量≥100 例組(P＜0.00001，I2=95%)，樣本量＜100 例組 (P=0.005，I2=0%)，樣本量＜100 例組用固定效應模型進行分析，樣本量≥100 例組用隨機效應模型分析。兩組Meta 分析結果均顯示：病例組輻射暴露與對照組相比，差異有統計學意義[樣本量＜100 例組:95%CI=1.96(1.00～3.82)，P＜0.05；樣本量≥100例組：95%CI=2.18(1.89～2.52)，P＜0.05]，見圖3。

圖2 煙草暴露與稽留流產關系的Meta 分析森林圖

圖3 輻射暴露與稽留流產關系的Meta 分析森林圖

圖4 孕期用藥與稽留流產關系的Meta 分析森林圖

圖5 體育鍛煉與稽留流產關系的Meta 分析森林圖

2.2.3 孕期用藥

6 項研究[3-6，10，25]報道了孕期用藥與稽留流產的關系，各項研究間統計學異質性較大(P=0.03，I2=91%)，進行敏感性分析和亞組分析后異質性仍較大，故采用隨機效應模進行分析。Meta 分析結果顯示：病例組孕期用藥與對照組相比，差異有統計學意義[95%CI=2.36(1.07～5.19)，P＜0.05]，如圖4。

2.2.4 體育鍛煉

4 項研究[12-13，16，25]報道了體育鍛煉與稽留流產的關系，各項研究間統計學異質性較大(P=0.005，I2=91%)，進行敏感性分析和亞組分析后異質性仍較大，故采用隨機效應模進行分析。Meta 分析結果顯示：病例組體育鍛煉與對照組相比，差異有統計學意義[95%CI=0.34(0.16～0.72)，P＜0.05]，如圖5。

2.2.5 染發劑接觸

4 項研究[13，17-18，21]報道了染發劑接觸與稽留流產的關系，各項研究間統計學異質性較大(P=0.03，I2=78%)，進行敏感性分析和亞組分析，排除2 項異質性主要來源的研究[18,21]，對其余2 項[13,17]研究進行分析，各研究間統計學異質性可以接受(P=0.86，I2=0%)故采用固定效應模進行分析。Meta 分析結果顯示：病例組染發劑接觸與對照組相比，差異有統計學意義[95%CI=5.89(3.01～11.53)，P＜0.05]，如圖6。

2.2.6 孕期心理壓力

圖6 染發劑接觸與稽留流產關系的Meta 分析森林圖

圖7 孕期心理壓力與稽留流產關系的Meta 分析森林圖

圖8 房屋裝修與稽留流產關系的Meta 分析森林圖

圖9 寵物暴露與稽留流產關系的Meta 分析森林圖

9 項研究[3，6，15-16，18-21，25]報道了孕期心理壓力與稽留流產的關系，各項研究間統計學異質性較大(P＜0.00001，I2=86%)，進行敏感性分析和亞組分析，發現Xueyan Zhang[25]、楊小梅[4]和陳敏[6]等的研究是異質性的主要來源，排除這3 項研究后，對其余6 項研究進行分析，各研究間統計學異質性可以接受(P=0.16，I2=37%)故采用固定效應模進行分析。Meta 分析結果顯示：病例組孕期心理壓力與對照組相比，差異有統計學意義[95%CI=2.24(1.82～2.76)，P＜0.05]，如圖7。

2.2.7 房屋裝修

6 項研究[6，18-19，21-22，25]報道了孕期房屋裝修與稽留流產的關系，各項研究間統計學異質性較大(P＜0.00001，I2=88%)，進行敏感性分析和亞組分析，發現陳敏[6]和秦文娜[21]等的研究是異質性的主要來源，排除這2 項研究后，對其余4 項研究進行分析，各研究間統計學異質性可以接受(P=0.40，I2=0%)故采用固定效應模進行分析。Meta 分析結果顯示：病例組房屋裝修與對照組相比，差異有統計學意義[95%CI=1.78(1.39～2.29)，P＜0.05]，如圖8。

2.2.8 寵物暴露

6 項研究[4-5，10，12，18，25]報道了寵物暴露與稽留流產的關系，各項研究間統計學異質性較小(P=0.32，I2=14%)，故采用固定效應模進行分析。Meta 分析結果顯示：病例組寵物暴露與對照組相比，差異無統計學意義[95%CI=1.23(1.04～1.46)，P＞0.05]，如圖9。

2.3 發表偏倚評估

當納入分析的研究數較少時(如低于10 個)，進行漏斗圖分析的結果不準確[27]，所以只繪制了納入分析研究數超過10 個的煙草暴露和輻射暴露的漏斗圖。如圖10 和圖11，可見各點基本對稱，提示納入研究無明顯發表偏倚。

3 討論

3.1 稽留流產的影響因素

本文按嚴格納入和排除標準經篩選確立了24 篇文章，綜合分析得出，孕期煙草暴露、電磁輻射、孕期用藥、心理壓力、房屋裝修及染發劑是稽留流產的危險因素；體育鍛煉則是稽留流產的保護因素；孕期寵物暴露與胚胎停育可能無關。

圖10 煙草暴露與稽留流產的漏斗圖

圖11 輻射與稽留流產的漏斗圖

煙草暴露分為主動吸煙和被動吸煙，結合中國國情，中國女性主動吸煙人群所占比例較少。早孕期的煙草暴露，煙草中尼古丁和可可堿等，可減少孕酮的分泌，從而可能導致自然流產[28]。并且煙草中的煙堿能夠收縮血管，使血液粘稠度增加，減少胎盤對胎兒的血液供應[29]，并且有學者發現一氧化碳可誘發細胞釋放自由基，使胎盤功能受影響，從而導致稽留流產[12]。

科技是一把雙刃劍，當人們享受著科技水平發展帶來便利的同時，其周圍也存在著不同強度的電磁場和電輻射，究竟微輻射對人類生育能力的危害多大，也是近階段眾學者研究焦點之一。目前沒有研究電磁頻率具體達到多少才可能對生殖造成影響，我們日常生活中所使用的電器設備主要產生50 Hz 的極低頻電磁場[30]，市場銷售的微波爐的微波頻率大多約為2450MHz，國際標準指出頻率范圍在30-3000MHz 的暴露功率密度極限值為40Uw/cm2，當輻射值小于40Uw/cm2相對安全。但是長時間近距離的電離輻射暴露，易導致細胞 DNA斷裂破壞，特別是分裂活躍的細胞，且能降低胚胎自我保護能力，從而引發不良妊娠結局[31]?？梢钥闯霎斁嚯x輻射源較遠時，發生不良妊娠結局概率減小，當必須使用微波爐或者電磁爐時應保持一定距離且經量減少使用頻率。

孕期心理壓力與妊娠結局關系密切，孕前及孕期保持良好的心情及人際關系，可有效抵御各種不良刺激；且良好的人際關系可收獲更多的關心、支持和理解，從某種程度上有效減輕孕婦的負面情緒所帶來的身心傷害。美國一項調查已明確表明：生活關系是否和諧能嚴重影響患者發生稽留流產的危險程度[32]。本研究結果顯示妊娠期心理壓力的合并OR 值大于1，表明孕期生活、工作緊張而導致心理壓力可能會增加稽留流產的危險。

裝修材料的有害成分主要包括：甲醛、氨、苯及苯系物、氡、總揮發性有機物(TVOC)等，孕期甲醛暴露的孕婦發生自然流產的危險性比對照組增加了0.64 倍[33]。燙發染發劑中含有很多有害物質，如無機重金屬(鉛、鎘、束、砷等)、防腐劑(苯甲醇、苯氧乙醇)、增塑劑、香料、激素及抗生素等。鄰苯二甲酸(2-乙基己基)可通過胎盤過氧化物酶體增殖物激活受體G，下調相關mRNA 表達，從而阻礙孕期胎盤雌激素和基質金屬蛋白酶的合成分泌，進一步影響胎盤供血能力[34]。

隨如今生活水平提高，女性對形象的要求提升，日常生活中化妝品及染發劑可能是必不可少的一部分。燙發染發劑中含有較多有害物質，如無機重金屬(鉛、鎘、束、砷等)、防腐劑(甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇)、增塑劑、香料、激素及抗生素等。并且已有學者發現：染發劑中的鄰苯二甲酸酯可導致子宮內膜細胞功能受損，造成稽留流產發生[35]。

適當的鍛煉是對胚胎發育的保護因素，因為適量運動不僅可以增強心肺儲備功能，也能調節心理和生理狀態。并且已有學者發現:體育鍛煉可有效緩解女性焦慮和緊張等情緒，可提高孕婦的適應能力，降低稽留流產發生風險[36]。

3.2 本研究局限性

1)本研究納入文獻質量整體一般，部分研究樣本量偏小，一定程度上影響了結果的準確性；2)納入研究均為病例對照研究，論證強度不足；3)多因素的異質性較大，由于部分研究沒有對混雜因素進行詳細交代，未能提取到足夠的信息進行分層分析。

通過本次Meta 分析，可以提供稽留流產主要影響因素關聯及關聯強度的評估，比單個研究結論更加可靠、全面。但鑒于諸多局限性，上述結論仍需近一步擴大樣本量，提高樣本質量，進行前瞻性隊列研究予以論證。從而為分析稽留流產的危險因素提供更可靠的理論依據。