中藥治療兒童腺樣體肥大療效及安全性的Meta 分析

馬鳳娟，袁雪晶，牛肖飛

(南京市高淳中醫院，南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京)

0 引言

腺樣體肥大是兒童時期的常見病，其發病率為9.9%-22.9%[1]。該病主要好發于10 歲以下兒童，其病變部位主要在鼻咽部，臨床上常變現為鼻塞、流涕、睡眠打鼾、張口呼吸等癥狀，若未及時治療可出現鼻竇炎、中耳炎及腺樣體面容等并發癥，隨著病程進展，會出現反應遲鈍、注意力不集中和性格暴躁等[2]；甚至會出現阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)?，F代醫學上多主張采用糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥等，甚者手術治療。但研究表明西藥療效欠佳，而過早手術切除將會造成患兒暫時性免疫缺陷[3]，且不可避免的會對患兒及家長造成不同程度的心理負擔。近年來，中藥治療兒童腺樣體肥大效果明顯，通過中醫辨證治療能防治腺樣體的反復增生，改善患兒氣道阻塞癥狀，一定程度上可以避免手術，受到臨床醫生的關注。本文就中藥治療腺樣體肥大療效的RCT 文獻進行系統評價和薈萃分析，以期為臨床的研究和應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、 PubMed、The Cochrane Library、Embase 數據庫中所有關于中藥治療腺樣體肥大的文獻，檢索年限從建庫起2019 年12 月31 日。中文檢索詞為“中藥”、“中醫”“鼻窒”、“腺樣體肥大”、“扁桃體肥大”、“鼾癥”、“鼾眠”、“痰核”、“乳蛾”。英文檢索詞：adenoidal hypertrophy、 Chinese medicine、TCM、Randomized controlled trials。

1.2 選擇標準

1.2.1 納入標準

(1)研究對象符合《實用小兒耳鼻咽喉科學》 腺樣體肥大診斷標準[4]；(2)年齡小于14 歲；(3)治療方法：治療組為中藥湯劑，對照組為中成藥或西藥常規治療，具體劑量和種類沒有限制，治療療程大于4 周；(4)結局指標：包括臨床有效率、癥狀積分、A/N 比值、腺樣體體積積分、不良反應；(5)文獻是公開發表在從建庫起—2019 年12 月31 日的期刊上，RCT 文獻，包括半隨機對照試驗，兩組入組時基線一致，文章的類型僅限中文或英文。

1.2.2 排除標準

①治療組不是單純使用中藥湯劑的；②治療療程小于4周；③無相關結局指標；④重復發表的或無法獲取原文的文獻；⑤無統計分析或統計分析方法錯誤的研究。

1.2.3 結局指標

①臨床療效：總有效率=(治愈病例數+顯效病例數+有效病例數)/總病例數；②癥狀積分：將AH 的主要癥狀鼻塞、打鼾、張口呼吸、睡眠困難按照嚴重程度計0、1、2、3 分，分數越高代表癥狀越嚴重；③A/N 比值：采用鼻咽部X 線側位攝片確定腺樣體大?。篈(腺樣體厚度)/N(鼻咽腔寬度)≤0.60為輕度肥大；0.60＜A/N＜0.70 為中度肥大；A/N＞0.71 為病理性肥大[4]；④腺樣體體積積分：電子鼻咽鏡檢查: 腺樣體I 度肥大指腺樣體組織占據鼻咽腔≤25%，后鼻孔通暢，計1 分；腺樣體Ⅱ度肥大指腺樣體組織占據鼻咽腔26%-50%，咽鼓管咽口未阻塞，計2 分；腺樣體Ⅲ度肥大指腺樣體組織占據鼻咽腔51%-75%，阻塞后鼻孔及部分咽鼓管咽口，計3 分；腺樣體Ⅳ度肥大指腺樣體組織占據鼻咽腔≥75%，后鼻孔下緣及咽鼓管咽口均被遮擋，計4 分[4]；⑤不良反應發生率：不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數。

1.3 文獻質量評價方法

文獻資料提取由兩位作者獨立篩選并提取，意見不一致時可以通過討論或由第三者協助解決。資料提取內容包括：①研究的題目、第一作者姓名、發表日期；②治療組、對照組樣本量、干預措施和療程；③結局指標；④文獻質量評價相關要素。文獻質量評價根據 Cochrane 偏倚風險評價工具進行評價：(1)隨機分配的方法；(2)分配隱藏；(3)是否對醫生和患者雙方均施盲；(4)結果的盲法評價；(5)結局數據是否完整；(6)是否有選擇性報告；(7)其他偏倚等方面。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件對相關數據進行Meta 分析。其中二分類變量采用比值比(OR)及95%的置信區間(95%CI)作為效應量，連續性變量如單位統一時采用均數差(MD)，單位不統一時采用標準均數差(SMD)及95%CI 表示效應量。采用P 值和I2值進行異質性檢驗，P＞0.1，I2≤50%時，表明納入的研究無異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析；P＜0.1，I2＞50%時，表明存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，且當P＜0.01 時兩組間差異具有統計學意義。如果納入的研究數據量少不適合進行Meta 分析，使用描述性方法進行分析。當納入的研究≥10 篇時，使用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果

共檢索出455 篇文獻，初篩剔除重復文獻后獲得文獻205 篇，后閱讀標題、摘要后剔除基礎研究及綜述及非RCT 文獻獲得150 篇，仔細閱讀全文后獲得文獻21 篇，排除干預措施不符合納入標準文獻，最終納入14 篇RCT，包含1247 例患者。流程見圖1。

2.2 納入研究文獻的基本資料

共納入14[5-18]篇文獻，所有納入研究的文獻都有文字描述治療組和對照組兩組基線資料差異比較無統計學意義。干預措施：治療組為中藥湯劑治療；對照組為西醫常規治療或中成藥治療；共納入1247 例，治療組626 例，對照組621 例，最大樣本量136 例，最小樣本量60 例。見表1。

2.3 納入研究文獻的質量評價

納入的14 篇文獻都提及到了隨機字樣，有6 篇描述了使用隨機數字表法，有1 篇描述了使用SPSS 軟件隨機分配入組，其余都未描述具體的隨機方法。納入的文獻都未描述病例脫落情況，也未描述是否進行了分配的隱藏，也未交代是否采用盲法原則。納入文獻都無法確定是否進行了選擇性報道結果和是否涉及其他偏倚風險。納入文獻偏倚風險，見圖2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床總有效率

納入的文獻中有13[5-9,11-18]篇報告了臨床總有效率，共納入1147 例患兒，其中對照組561 例，治療組566 例。異質性檢驗顯示，I2=0%，P=0.52，表明各研究之間無異質性，故采用固定效應模型分析。結果顯示：中藥湯劑治療腺樣體肥大療效佳，兩組間差異具有顯著統計學意義[OR=3.79，95%CI(2.73，5.25)，P＜0.00001]。見圖3。

2.4.2 癥狀積分

共4 篇[6,10,11,12]文獻報告了治療后鼻塞、打鼾、張口呼吸癥狀的緩解情況，共納入386 例患兒，其中治療組193 例，對照組193例。異質性檢驗顯示分別為：鼻塞 P=0.45，I2=0%；打鼾 P=0.13，I2=46%，張口呼吸 P=0.62，I2=0%，表明各研究間同質性高，采用固定效應模型分析。結果表明：中藥治療組緩解患兒鼻塞、打鼾、張口呼吸癥狀的療效明顯，兩組間差異具有顯著的統計學意義[MD=-0.61，95%CI(-0.70，-0.51)，P＜0.00001]、[MD=-0.55，95%CI(-0.67，-0.42)，P＜0.00001]、[MD=-0.47，95%CI(-0.57，-0.37)，P＜0.00001]。見圖4。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

表1 納入研究文獻基本資料

圖2 納入研究偏倚風險

圖3 納入研究臨床有效率Meta 分析

圖4 納入研究癥狀積分Meta 分析

圖5 納入研究的A/N 比值Meta 分析

2.4.3 A/N 比值

納入的文獻共5 篇[5,6,9,12,13]報道了A/N 比值，共納入了424 例患兒，其中治療組213 例，對照組211 例，異質性檢驗顯示：P＜0.00001，I2=90%，表明各研究之間存在異質性，故采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示：中藥治療組可以有效的縮小腺樣體的體積，兩組間差異具有顯著的統計學意義[SMD=-1.28，95%CI(-1.95，-0.61)，P=0.0002]。見圖5。

2.4.4 腺樣體體積積分

共4 篇[7,8,10,11]文獻報告了腺樣體體積積分，共納入340 例患兒，其中治療組170 例，對照組170 例。異質性檢驗表明兩組內各研究間無異質性(P=0.40，I2=0%，)故采用固定效應模型分析，結果表明中藥治療組療效高于對照組，兩組間差異具有統計學意義[MD=-0.67，95%CI(-0.83，-0.50)，P＜0.00001]。見圖6。

2.4.5 不良反應發生率

共3 篇[6,12,15]文獻報告了不良反應反生情況，共納入333例患兒，其中治療組168 例，對照組165 例。異質性檢驗表明兩組內各研究間無異質性(P=0.18，I2=42%)，故采用固定效應模型分析，結果表明中藥治療組不良反應發生率少于對照組，兩組間差異具有顯著的統計學意義[MD=0.26，95%CI(0.12，0.57)，P=0.0007]。見圖7。

2.4.6 發表偏倚分析

將研究＞10 篇的臨床總有效率的數據繪制漏斗圖進行發表偏倚分析，見圖，可見納入的研究均在在錐形內，但兩側不對稱，說明其可能存在一定程度的發表偏倚。分析造成偏倚的原因主要是：①低質量小樣本的研究偏多②納入的文獻均為中文文獻，因此可能存在語言的發表偏倚。見圖8。

2.5 討論

腺樣體又稱咽扁桃體，為咽淋巴環內環的組成部分，是位于鼻咽頂壁與后壁交界處的一團淋巴組織。正常生理情況下，兒童2～6 歲時增生最顯著，10～12 歲逐漸萎縮，成人基本消失[19]。腺樣體是免疫防御器官，對身體具有保護作用。它含有各個發育階段的淋巴細胞，是兒童呼吸道防御的門戶，兼有體液免液和細胞免疫調節的作用[20]。目前研究認為腺樣體肥大是由于反復的炎癥刺激造成的腺樣體病理性增大?，F代醫學藥物治療，臨床常用如鼻用皮質類固醇激素、白三烯受體拮抗劑等，有研究指出鼻用激素以緩解OSAHS 癥狀為主，無法治愈[21]，最主要的干預措施首選手術治療，但目前兒童腺樣體切除術的手術指征尚不明確，是否應在兒童免疫功能尚不健全期間行手術治療仍存在爭議，且有研究表明特應性體質的患兒，腺樣體切除術不但原有的疾病不能治愈而且增加了上呼吸道感染的機率和特應性疾病的發生率[22]。

腺樣體肥大中醫屬于“鼻窒”、“乳蛾”、“頏顙”“鼾證”范疇，現代醫家對本病病因病機及辨證治療等方面的認識尚未完全統一。通過總結各醫家的治療經驗，總結本病病因主要責之于痰濕、痰瘀、熱毒，病位在肺，與肝脾腎密切相關，病機為本虛標實，治療以活血化瘀、軟堅散結、清熱化痰、健脾益氣為主[23]。常用藥物有玄參、浙貝母、夏枯草、生地黃、蒼耳子、辛夷等?，F代藥理研究表明：玄參具有抗炎、抗菌及增強免疫功能[24]；夏枯草水提取物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌有抑菌效果[25]；浙貝母對耐藥菌具有逆轉作用[26]；辛夷、蒼耳子具有抗炎、抗過敏作用[27]。其中有體外試驗研究證明辛夷對金黃色葡萄球菌有抑制作用[28]；有研究表明腺樣體肥大的主要致病菌為流感嗜血桿菌， 其次為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌[29]，文獻中所用的中藥經現代藥理研究證實均對上述菌種有不同程度的抑制。兒童腺樣體肥大引發睡眠呼吸障礙的中醫診療專家共識認為：中醫治療可以有效的減輕鼻腔局部炎癥，緩解鼻塞癥狀；可以改善腺樣體肥大引發的打鼾、張口呼吸癥狀，也可以減小腺樣體體積，使部分患兒避免手術治療[19]。

圖6 納入研究腺樣體體積積分Meta 分析

圖7 納入研究不良反應發生率Meta 分析

圖8 納入研究發表偏倚漏斗圖

本研究共納入14 篇文獻，采用Meta 分析方法分析評價中藥治療兒童腺樣體肥大的有效性及安全性，結果表明：中藥治療可以有效的緩解鼻塞、打鼾、張口呼吸的癥狀，縮小腺樣體的體積，且安全性高。

本研究尚存在的問題：①本研究納入的文獻質量偏低，所有文獻都未描述是否進行了分配的隱藏，也未交代是否采用盲法原則，容易出現選擇偏倚和實施偏倚，從而造成研究結果的偏倚；②本研究納入文獻的全是中文文獻，且臨床有效率療效指標判定標準不統一，造成文章缺乏可靠性；③臨床有效率這一指標的漏斗圖顯示納入研究均在錐形內，但圖形不對稱，可能存在發表偏倚；④根據Meta 分析結果顯示：A/N 比值指標經異質性檢驗顯示I2＞50%，提示各研究間存在異質性，但均未做敏感性分析確定異質性的原因。期待以后能有更多大樣本、多中心、高質量的臨床研究來證實上述研究的可靠性，以期為臨床提供可靠的用藥依據。