替吉奧同步放療治療復發性結直腸癌臨床療效分析

馬庭芳，劉暉，郭霞

(長治市人民醫院 消化內科,山西 長治)

0 引言

結直腸癌(colorectal cancer， CRC)是一種發生在結腸或直腸部位的惡性腫瘤[1]。根據統計報告顯示：CRC 新發患者數排惡性腫瘤第四，且其每年發病率均呈現上升趨勢。2018年，CRC 死亡人數為551，269 人，占所有惡行腫瘤死亡人數的5.8%；同樣，其新發患者數為1，096，061，占比6.1%[2]。因此，CRC 的診斷及治療迫在眉睫。

外科手術是治療CRC 的主要手段，但因為CRC 早期診斷率較低及術后高復發率，導致CRC 手術治療失敗率較高，嚴重影響患者的生存質量[3,4]。因此，對于復發性CRC 患者，可以考慮采用化療加放療同步方案[5]。三維適形放療技術在CRC 治療中應用較廣，其配合化療藥物進行同步治療可以取得更好的療效[6]。

替吉奧是新型的氟尿嘧啶衍生物口服化療藥，廣泛應用于消化道惡性腫瘤患者的化療[7,8]。替吉奧在多種腫瘤的治療中顯示出高效持久的抗癌活性，近年來已應用于消化系統腫瘤[9]、頭頸部鱗癌[10]和非小細胞肺癌[11]等的治療。本研究將探索替吉奧同步三維適形放療在復發性結直腸癌患者中的治療效果及不良反應，為復發性結直腸癌患者的臨床治療提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014 年1 月至2015 年1 月在本院收診治療的患者，經病理學診斷、核磁共振成像等檢查確診為結直腸癌患者?；颊呒{入標準：①無既往化療史和化療禁忌癥；②預計生存期＞3 個月；③Karnofsky 評分≥70 分；④患者無精神疾病，家屬簽署知情同意。共納入符合標準患者84 人，隨機分為2 組，對照組采用卡培他濱同步三維適形放療(卡培他濱組，36 例)；試驗組采用替吉奧同步三維適形放療(替吉奧組，48 例)。兩組患者的一般資料見表1，其不具有統計學差異(P＞0.05)。

表1 患者一般資料比較

1.2 試劑

維康達替吉奧膠囊，規格：20mg×12 粒；生產廠家：魯南制藥。

卡培他濱，規格0.5g×12 片；生產廠家：羅氏制藥。

1.3 方法

1.3.1 三維適形放療

患者保持仰臥位，采用增強CT 確定病灶位置和大小，臨床靶體積(CTV)為直腸癌腫瘤的體積及其周圍臨床亞組織，放療目標，即計劃靶體積(PTV)是CTV 并向周圍延伸10mm。照射總量達到54～56Gy，照射方法為每次1.8-2.0Gy，一周5 次。

1.3.2 化療

試驗組給與替吉奧化療，每日2 次，早晚餐后口服；體表面積≥1.5m2，60mg/次體表面積1.25～1.5m2，50mg/次；體表面積＜1.25m2， 40mg/次。連續給藥28 天，休息14 天，為一個治療周期。治療3 個周期。

對照組給與卡培他濱化療，每日2 次，早晚餐后口服，2500mg/ 次，連續給藥28 天，休息14 天，為一個治療周期。治療3 個周期。

1.4 觀察指標

近期療效按世界衛生組織(WHO) 實體瘤療效評價標準判定：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC) 和進展(PD)，有效率=(CR+PR)/ 總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+NC)/總例數×100%。

兩組患者的血清腫瘤標志物：血清胚胎抗原(CEA)和糖類抗原199(CA199)檢測分析；采取患者外周靜脈血3mL，離心后取血清，檢測CEA 和CA199 表達水平。

1.5 不良反應觀察

根據WHO 抗癌藥物急性與亞急性毒性表現和分度標準判斷化療相關不良反應，共分為0-IV 度。

1.6 患者隨訪

表2 兩組患者近期療效比較

對納入標準的所有患者進行隨訪，以確診并開始治療日期為起點，記錄患者的生存狀態及生存時間。以2016 年1 月31 日為隨訪截止日期，死亡狀態或最后一次隨訪為終點。記錄患者的第1 年、第2 年和第3 年生存率。

1.7 統計學分析

應用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差(±s) 表示；計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。采用Kaplan-Meier 分析患者的生存周期(Overall Survival，OS)并用Log-Rank 法檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

全部患者均按照計劃完成治療，替吉奧組的有效率和疾病控制率(DCR)分別為78.26%和95.66%；對應地，卡培他濱組分別為50.00%和81.58%；替吉奧組有效率和DCR 均顯著高于卡培他濱組(均P＜0.05)(表2)。

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物

圖1 患者CEA 表達變化

圖2 患者CA199 表達變化

治療前，替吉奧組和卡培他濱組患者的CEA 及CA199 均無顯著差異(均P＞0.05)。治療后，替吉奧組及卡培他濱組患者的CEA 及CA199 均顯著下降，和治療前有顯著差異(表3)。另外，替吉奧組和卡培他濱組治療后的CEA(t=2.344，P=0.023)及CA199(t=1.123，P=0.034) 均具有統計學意義，證明替吉奧組治療效果優于卡培他濱組。

表3 患者血清標志物

2.3 兩組患者不良反應比較

全部患者均進行不良反應評價，兩組患者僅在手足綜合征具有差異，卡培他濱組重于替吉奧組(P=0.012)；其他包括脊髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、神經毒性和靜脈炎均不具有顯著差異(均P＞0.05)(表4)。

表4 兩組患者不良反應比較

2.4 兩組患者遠期療效比較

統計兩組患者的生存率，分析不同治療方式對患者生存的影響。替吉奧組患者的第1 年、第2 年、第3 年生存率分別為85.71%、73.46% 和51.02%；對應地，卡培他濱組分別為81.58%、60.53% 和42.11%。其中，兩組患者的第2 年和第3 年生存率具有顯著差異，替吉奧組明顯優于卡培他濱組(P=0.012 和P=0.023)；患者的第1 年生存率不具有統計學意義(P=0.231)(表5)。替吉奧組的中位生存時間為37±3.4個月，卡培他濱組為32.5±2.9 個月，兩組患者生存曲線比較具有顯著差異(χ2=1.810，P=0.017)(圖3)。

表5 兩組患者遠期療效比較

圖3 兩組患者生存曲線比較

3 討論

結直腸癌在我國發生率高，但早期檢出率低，導致結直腸癌成為我國癌癥相關死亡的主要因素之一，嚴重威脅生命健康。盡管，結直腸癌的治療方案較多，但是其預后較差，術后復發率高，生存率低。因此，針對復發性結直腸患者，考慮到其大部分為老年患者，手術風險較高，應考慮提高其生存質量及生存時間。近年來，三維適形放療同步化療逐漸在復發性結直腸的治療中占據主要地位。

替吉奧是細胞毒類抗腫瘤藥物。屬于胸苷酸合成酶抑制劑，主要通過影響核酸的生物合成達到抗腫瘤的作用。胸苷酸合成酶抑制劑最典型的一個藥物是氟尿嘧啶(5-FU)，廣泛應用于消化系統腫瘤(胃，食道，腸，胰腺及肝癌)[10,12]和乳腺癌[13]，宮頸癌[14]等等。5-FU 屬于細胞周期特異性藥物，主要抑制S 期DNA 的合成[15]。5-FU 抗癌效果顯著，但是毒副作用也很大；因此，在5-FU 的基礎上便產生了其衍生物——替加氟[16]。

替加氟(tegafur.TF) 在體內經肝臟活化后逐漸轉變為5-FU 而起到抗腫瘤的作用。替加氟的作用機制、療效及抗癌譜與5-FU 相似，但作用持久，吸收良好，毒性較低。其化療指數為5-FU 的2 倍，毒性僅為5-FU 的1/4 到1/7。進一步，在替加氟的基礎上添加2 種調節劑：吉美嘧啶和奧替拉西鉀，產生了替吉奧。

本研究采用替吉奧同步放療治療復發性結直腸癌患者，其有效率為78.26%；而卡培他濱組有效率為50.00%，兩組有效率具有顯著差異(P=0.008)。進一步分析患者的生存率，結果顯示替吉奧組患者的中位生存時間為(37±3.4)個月，卡培他濱組為(32.5±2.9)個月，替吉奧組患者生存時間顯著高于卡培他濱組(χ2=1.810，P=0.017)。其中，替吉奧組患者的第2年和第3 年生存率分別為78.26%、95.66%，優于卡培他濱組60.53%和42.11%。同時，本研究分析了患者的不良反應，主要為脊髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、神經毒性和靜脈炎，其均不具有顯著差異。不同的是，替吉奧組患者的手足綜合征癥狀輕于卡培他濱組。

綜上所述，替吉奧口服化療可以有效延長復發性結直腸癌患者的生存時間，且其不良反應耐受，給藥方便，更利于老年患者治療。同時，替吉奧同步三維適形放療效果優于卡培他濱同步三維適形放療，其手足綜合征癥狀較輕，安全性好，是一種有效的臨床治療方法。