心肌淀粉樣變性1 例及文獻學習

杲冬，趙燕，張培影

(南京中醫藥大學附屬徐州市中心醫院，江蘇 徐州)

1 臨床資料

患者朱某，男性，67 歲，因“陣發胸悶、氣短20 年，加重3 天”入院?；颊哂?0 年前開始出現胸悶氣短，常于活動后出現，休息后減輕，無明顯胸痛，未行特殊診治，活動能力呈進行性下降趨勢。半月前于外院行冠脈造影提示冠脈血管未見明顯狹窄。3 天前因受凉后出現胸悶氣短加重，伴腹部、雙下肢及生殖器水腫，咳嗽咳白痰。既往有“腦梗塞”及“房顫”病史，無高血壓及糖尿病等病史，入院查體：BP：100/60mmHg，憋喘貌，全身水腫明顯，頸靜脈怒張，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，肺底可聞及濕啰音，心率57 次/ 分，律不齊，下肢水腫，肛門、直腸及外生殖器水腫。實驗室檢查：B 型鈉尿肽(BNP) 測定 1334.1 pg/mL；游離血清輕鏈蛋白分析：輕鏈(κ)1.76 g/L，輕鏈(λ)1.19 g/L，κ/λ 1.48。血常規、尿常規、糞便常規、甲功三項、糖化血紅蛋白、降鈣素原等未見明顯異常。常規心電圖(圖1)：心房顫動，異常Q 波(Ⅱ、Ⅲ、aVF、V2)，r 波遞增不良(V3、V4)，部分導聯ST-T 改變。胸部CT：兩肺散在炎癥，兩側胸膜腔積液，伴左肺下葉部分膨脹不全，上縱膈淋巴管囊腫/ 心包上隱窩積液。心臟彩超示：左房前后徑46m，左室前后徑50mm，EF=42%，雙房增大，心室內徑正常，左室心肌厚度普遍增厚，運動幅度普遍減低，房顫，心功能不全，左室壁增厚，主動脈瓣、二尖瓣退行性病變，二尖瓣、三尖瓣輕度反流?？紤]其近期冠脈造影未見冠脈狹窄，排除缺血性心肌病，遂予以進一步檢查，心臟MR 平掃+增強提示：左心功能不全，室間隔后部壁增強，左室壁彌漫性強化，右室游離緣強化，雙心房壁強化，考慮心肌淀粉樣變可能性大。ECT 靜息心肌顯像提示( 圖2)：心臟放射性低于胸骨，高于肋骨，心肌淀粉樣變顯像陽性，H/CL=1.94(＞1.5)?？紤]患者心肌淀粉樣變性可能性大，擬行心肌穿刺活檢予以確診并行基因檢測確定基因型，患者拒絕。根據臨床癥狀與影像學檢查結果基本可確診為：心肌淀粉樣變性(ATTR 型)，心功能不全，心律失常。予以呋塞米注射液及螺內酯利尿減輕心臟負荷、降低心肌耗氧，琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心律失常，達比加群酯及硫酸氯吡格雷抗凝，抗感染等對癥治療?；颊咂骄獕赫Ｆ?，應用AECI 或ARB 類藥物時易發生低血壓，未予以應用?；颊呓浿委熀笞栽V胸悶氣短癥狀較前好轉，全身水腫逐漸消退，復查B 型鈉尿肽(BNP) 測定：970.6 pg/mL，心臟彩超( 圖3)：EF=52%，左房增大，余房室內徑正常，左室壁增厚回聲增粗增強，左室舒張功能減低，復查結果較入院時好轉?；颊吆棉D出院后，1 月、3 月隨訪結果顯示，患者規律服藥，胸悶氣喘癥狀未再發作，下肢水腫未再發作，病情控制平穩。

圖1 患者常規心電圖

圖2 患者心肌核素顯像

圖3 患者超聲心動圖

2 討論

心淀粉肌樣變性(cardiac amyloidosis， CA)是一種心肌浸潤性病變，是由于多種低分子量亞單位蛋白質構象上的β 折疊，形成不可溶的淀粉樣纖維在心肌細胞外發生沉積，導致心肌結構和功能異常[1]。CA 現有的常見臨床分型為AL 型(原發性淀粉樣變)和ATTR 型(轉甲狀腺素淀粉樣變)[2]。AL 型由漿細胞病引起，與免疫球蛋白輕鏈片段沉積相關。ATTR型是由于TTR(前體蛋白)在心臟沉積導致，TTR 分為野生型(老年性淀粉樣變，ATTRm 型)和突變型(遺傳性淀粉樣變，ATTRwt 型)，可通過相關基因檢測加以區別[3]。

CA 在臨床中較為罕見，診斷困難，容易出現誤診和漏診，延誤治療，患者死亡率較高[4]。CA 臨床癥狀主要表現為心力衰竭、低血壓、心律失?；騻鲗ё铚е碌臅炟?、心肌缺血等心血管系統癥狀，以及頑固性腹水、胸腔積液、蛋白尿、少尿或者無尿的腎衰竭、肝脾臟腫大、腕管綜合征、巨舌、“肩墊”征等其他系統癥狀。CA 臨床癥狀復雜多樣，其確診依賴輔助檢查。

心內膜下心肌穿刺活檢是診斷CA 的金標準，準確率接近100%，采用剛果紅染色法呈典型蘋果綠雙折射表現，但是此種穿刺操作困難，容易出現心室穿孔、心包填塞，患者接受度低，臨床中很難進行此項檢查[5]。心外組織可選皮下脂肪和小唾液腺作為穿刺部位，皮下脂肪以腹壁脂肪墊穿刺為主，心外組織活檢陽性并且存在相關臨床癥狀及影像學檢查結果可確診CA。皮下脂肪穿刺活檢在不同類型心肌淀粉樣變中準確率不同，AL 型準確率為60%～80%，ATTRm 型準確率為65%～85%，ATTRwt 型準確率為14%[6]。皮下脂肪穿刺活檢陰性不能作為排除心肌淀粉樣變性的標準，應結合臨床癥狀與影像學檢查結果判斷，高度懷疑時仍需心內膜下穿刺活檢。

CA 在超聲心動圖檢查中常表現為限制性心肌病或者是肥厚型心肌病，以左室對稱性肥厚、心肌呈“閃爍樣”“顆粒樣”強回聲(如圖3)、EF%減低、心包積液、左房或者雙房擴大、舒張功能障礙表現多見[7]，其中舒張功能障礙是CA 的超聲最早期表現[8]。ECG 檢查結果常表現為肢導聯及胸導聯低電壓，胸導聯R 波遞增不良。超聲心動圖提示心室壁增厚、心肌呈顆粒狀與ECG 肢導聯、胸導聯低電壓及胸導聯r 波遞增不良，這種矛盾的現象是提示CA 的特征之一。CA 的心臟核磁共振造影成像以典型的彌漫性心內膜下釓延遲強化表現為主，診斷的特異性較高[9]。心臟核磁與心臟超聲均為無創性檢查，患者接受度較好，敏感性與特異性都較高，可作為早期篩查手段。心肌核素顯像(99mTc-PYP/99mTc-DPD)通過心肌對于造影劑的攝取情況可區分AL 型與ATTR 型，AL 型呈低攝取或不攝取狀態，ATTR 型呈高攝取狀態[10]。單純依靠心肌核素顯像不能診斷AL 型CA，AL 型可通過游離血清輕鏈蛋白分析進行初篩，光譜測定蛋白質組學或者是免疫電子顯微鏡檢查進一步確定，必要時行骨髓穿刺活檢。

CA 的治療上分為對癥和對因治療。臨床中，患者就診時多表現為心力衰竭，對癥治療主要是針對患者心力衰竭，應用利尿劑、限鹽飲食控制水鈉潴留達到緩解心衰癥狀的目的，當出現利尿劑抵抗時，可考慮辯證應用中藥治療[11]，治療效果可以通過NT-proBNP 及NYHA 心功能評級的來觀察。在心衰治療過程中，β 受體阻劑、AECI 及ARB 類藥物容易導致患者低血壓[12]，應當根據患者耐受情況謹慎選用，洋地黃類藥物可與淀粉樣蛋白結合，導致心律失常，須慎用。CA 合并房顫時可以選用β 受體阻劑，但非二氫嘧啶類鈣離子通道阻滯劑禁用，因其容易導致低血壓及暈厥[13]。在對因治療中，AL 型患者可選擇化療方案，ATTR 型，主要通過藥物抑制TTR 生成，穩定TTR 使之不凝集，降解TTR 達到治療目的，例如卡維地洛。此外還可以采用器官移植、造血干細胞移植、起搏器植入等治療手段。

3 總結

本例患者在就診時，心功能異常、活動耐量下降已經近20 年，入院時表現為全心衰體征，病史較長，根據其外院冠脈造影結果可排除缺血性心肌病導致的心衰；患者彩超提示雙房增大，左室心肌增厚，ECG 提示胸導聯R 波遞增不良，既往無高血壓病史，可排除高血壓病導致的肥厚型心肌病心力衰竭；心超檢查結果排除擴張型心肌病、心包疾病及嚴重瓣膜病變?；颊咭蛐牧λソ叻磸妥≡褐委?，考慮其是否為心肌炎、淀粉樣變、結節病、致密化不全心肌病和血色病引起的心力衰竭，遂行心臟核磁共振及ECT 檢查明確心肌損傷情況。檢查結果提示心肌淀粉樣變性。結合患者游離血清輕鏈蛋白分析與心肌核素顯影結果可基本排除AL 型心肌淀粉樣變性。因患者拒絕有創檢查，未做組織活檢。在診療過程中，患者ECG 并未表現為明顯的肢導聯及胸導聯的低電壓(可能因其為ATTR 型CA[14])，沒有與心臟彩超結果形成矛盾，因此第一時間并未懷疑是CA?；颊呤状涡呐K彩超檢查也未提示本病，在隨后的心臟核磁共振及ECT 靜息心肌像檢查提示存在心肌淀粉樣變性后，再次行心臟超聲檢查時，才發現圖像呈典型的心肌呈顆粒狀、“閃爍樣”外觀(如圖3)。因此，通過心臟彩超篩查心肌淀粉樣變，對于心臟彩超檢查操作者有較高的技術和經驗要求，重復性低，可能存在圖像干擾，容易出現漏診。心臟核磁共振對于CA 診斷較彩超更有可重復性，主觀技術要求低于彩超，可重復性更高，可以減少人為因素導致的漏診，可以作為篩查心肌淀粉樣變性的首選手段。不同的CA分型，治療方案的不同，AL 型需要化療或者干細胞移植，診斷需謹慎，可以先進行游離血清輕鏈蛋白分析，有異常時再進一步行光譜測定蛋白質組學或者是免疫電子顯微鏡檢查確定淀粉樣蛋白是否與輕鏈相關，最終需行骨髓穿刺活檢對漿細胞病進行診斷。心肌核素顯像檢查，心肌對于造影劑攝取狀態可以作為診斷ATTR 型的依據，本例患者游離血清輕鏈蛋白分析未見異常，結合患者心肌核素顯像心肌對于造影劑呈高攝取狀態，可診斷為心肌淀粉樣變性(ATTR 型)。

臨床工作中，當患者表現為不明原因的充血性心力衰竭，心電圖肢導聯及胸導聯低電壓，心臟彩超表現為雙房增大，左室肥厚，舒張功能不全，懷疑心肌淀粉樣變性時可行心臟核磁共振檢查用以排查，通過心肌核素顯像、實驗室檢查及組織活檢進行分型。組織穿刺活檢建議選擇皮下脂肪活檢，心內膜下心肌穿刺活檢，此操作危險性高，難度大，患者接受度低。如未行組織活檢，心肌核素顯像可診斷ATTR 型CA，但AL型仍需組織活檢確診。

綜上所述，心肌淀粉樣變性屬于罕見疑難疾病，難以根治，臨床工作中需要熟悉掌握CA 的診斷思路和流程，早發現、早診斷，通過化療、器官管移植等改善患者預后，當進展到后期，以心衰為主時，治療僅能改善癥狀，患者一般預后仍較差。