列線圖預測同時性轉移結直腸癌患者的生存并構建風險分級系統

劉恩瑞 關旭 郭雅琪 魏然 馬曉龍 姜爭 劉正 陳瑛罡 王錫山

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中發病率（10.2%）排名第三，死亡率（9.2%）排名第二［1-2］。在東歐、拉丁美洲和亞洲國家，結直腸癌的發病率和死亡率逐年上升［3］。結直腸癌早期無明顯癥狀和體征，超過五分之一的患者確診時已發生遠處轉移［4］。在結直腸癌中，同時性轉移比異時轉移的生存率更低［5］。CRC最常見的轉移器官是肝和肺，骨轉移罕見，只有1%的CRC發生腦轉移［6-7］。雖然轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）預后最差，但不同轉移器官的生存結果存在巨大差異。肝和肺轉移的1年生存率超過80%，而骨和腦轉移的1年生存率分別為30%和11%［8-10］。因此，準確篩查不同的風險對于醫生預測mCRC預后至關重要。

目前，美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統是預測mCRC患者生存結局的主要方法［11］。然而，T分期（tumor）、N分期（node）、M分期（metastases）是區分不同預后的唯一依據，該方案在預測準確性方面遠不能令人滿意［12］。

列線圖是一種可視化的圖形工具，用于預測終點發生的概率，并量化生存風險。根據回歸系數的不同，列線圖可以納入顯著性因素，提高預測精度。迄今為止，列線圖已成功地用于預測結直腸癌的預后，但很少用于mCRC。

因此，我們的目標是建立一種新的列線圖模型來預測同時性mCRC的腫瘤特異性生存期（cancerspecific survival，CSS），并將其劃分為不同的風險級別，以準確評估預后。

對象與方法

一、研究對象

本研究通過SEER*Stat軟件（8.3.6版）從美國國家癌癥研究所的SEER項目中獲取所有數據。數據的收集和報告使用數據項目和代碼由北美中央癌癥登記協會記錄［13］。納入標準：（1）患者在2010～2015年診斷為結直腸癌；（2）患者確診為同時性轉移；（3）組織學確診。排除標準：（1）未發現遠處轉移的患者；（2）資料缺失不詳者：種族、原發腫瘤部位、T分期、N分期、CEA狀態、手術狀態、生存時間。

收集以下變量：種族、性別、診斷年齡、原發部位、分級、T分期、N分期、CEA狀態、遠處轉移狀態（肝、肺、骨、腦）、手術（原發腫瘤切除）、化療、CSS和生存時間。CSS是通過1年、2年和3年生存率評估的，CSS定義為從診斷日期到死亡或因CRC導致的研究截止日期的時間。分期依據第八版AJCC TNM分期系統。

二、統計學方法

所有符合條件的病例被隨機分為訓練組和驗證組（比例為7∶3）。Pearson卡方檢驗用于檢驗所有隊列、訓練隊列和驗證隊列之間的人口統計學差異。采用多變量Cox比例風險模型探索CSS的獨立危險因素，并利用訓練隊列建立預測列線圖模型。采用一致性指數（C-index）、校準曲線和決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）進行內、外驗證。

利用X-tile軟件，根據列線圖總分確定最佳臨界值建立風險分級系統，將所有患者分為低、中、高危組。構建了CSS的Kaplan-Meier曲線，并用對數秩檢驗進行比較。采用SPSS 21.0統計軟件進行統計分析（IBM SPSS Statistics for Windows.Armonk，NY：IBM Corp.），GraphPad Prism 6（GraphPad Software），X‐tile軟件（Yale University），and R統計軟件3.6.2（www.r-project.org/）。以P＜0.05被認為差異有統計學意義。

結 果

一、人口基線信息

根據納入標準，本研究共納入符合納入條件的15 838例患者，其中11 088例（70.0%）患者隨機分配到訓練隊列，4 750例（30.0%）患者隨機分配到驗證隊列。本研究人群的人口統計學特征見表1。

表1 人口統計學特征［例（%）］

續表

本研究中男性8 560例（54.0%），女性7 278例（46.0%），其中白人居多（76.2%），T3～4期13759例（86.9%），N1～2期11 629例（73.4%），CEA陽性（78.2%）。遠處轉移在肝、肺、骨、腦的發生率分別為 11 107（70.1%）、3 165（20.0%）、612（3.9%）、156（1.0%）。12 343例（77.9%）患者接受手術，11 603例（73.3%）患者接受化療。訓練隊列與驗證隊列之間各變量間差異無統計學意義（P＞0.05）。

二、預測因素確定

采用Cox比例風險模型識別CSS的獨立風險因素。多因素分析顯示，訓練隊列中的獨立危險因素為種族、診斷年齡、原發部位、腫瘤分級、N分期、CEA狀態、肝轉移、肺轉移、骨轉移、腦轉移、手術和化療（表2）。

表2 基于訓練隊列的COX多因素分析

續表

三、列線圖的建立與驗證

基于CSS的顯著風險因素，建立CSS的預測列線圖模型（圖1），訓練隊列的回歸系數和估計值如表3所示。通過內部和外部驗證來評估這個列線圖。該列線圖的C指數為0.718（95%CI：0.712～0.725），驗證隊列的C指數為0.722（95%CI：0.711～0.732），表明良好的鑒別能力，且優于TNM分期（C-index：訓練集，0.533，95%CI，0.525～0.540； 驗 證 集 ， 0.524， 95%CI，0.513～0.535）。CSS的校準圖顯示了訓練和驗證隊列的預測值與實際值之間良好的一致性，bootstrap抽樣1 000次（圖2）。DCA曲線顯示了不同時間點的大部分閾值概率之間的巨大凈收益，表明預測CSS具有良好的潛在臨床效度（圖3）。

表3 基于訓練隊列構建Nomogram預測模型的回歸系數和預估評分

圖1 列線圖預測轉移性結直腸癌患者的腫瘤特異性生存（CSS）

圖2 基于mCRC患者CSS的校準曲線。2A～2C：基于訓練隊列1年，2年和3年CSS的校準曲線；2D～2F：基于驗證隊列1年，2年和3年CSS的校準曲線

圖3 列線圖模型預測mCRC患者CSS的臨床決策曲線。3A～3C：基于訓練隊列1年，2年和3年CSS的臨床決策曲線；3D～3F：基于驗證隊列1年，2年和3年CSS的臨床決策曲線

四、風險分級系統建立

此外，利用X-Tile軟件確定最優截斷值并建立風險分級系統（圖4）。將所有患者分為低風險（5 852/11 088，52.78%，分數：0～164）、中風險（3 487/11 088，31.45%，分數：165～247）和高風險（1 749/11 088，15.77%，分數：248～524）。理論上，總分數的范圍為0～524。Kaplan-Meier曲線表明，該風險分級系統對不同組的CSS具有良好的分層和區分能力（表4和圖5）。

表4 基于總隊列分析不同風險等級患者的腫瘤特異性生存率

圖4 利用X-tile軟件計算最優截斷值并建立風險分級系統。4A～4B：預測總分數的最優截斷值，低危組（評分：0～164），中危組（評分：165～247），高危組（評分：248～480）；4C：根據訓練隊列的CSS繪制不同風險等級的Kaplan-Meier曲線

圖5 根據總隊列的CSS繪制不同風險等級的Kaplan-Meier曲線。5A：總隊列；5B：訓練隊列；5C：驗證隊列

討 論

mCRC的預后明顯差于非mCRC。不同病例的mCRC死亡率差異很大，提示在AJCC分期系統的基礎上對準確的風險級別進行重新分類的重要性和必要性。然而，現有的預測模型由于納入因素的限制，缺乏個體化和綜合評價，且大部分研究樣本量小，也限制了其普遍適用性。本研究開發了一種新的基于大人群隊列的同時性mCRC的CSS預測列線圖。

我們確定的CSS預測因素與之前的研究一致，包括種族、診斷年齡、原發部位、分級、N期、CEA狀態、肝轉移、肺轉移、骨轉移、腦轉移、手術和化療。對于mCRC患者，手術和化療對改善預后都很重要，這是美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南和歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）指南推薦的［14-15］。而Modest則指出一線全身治療的有效率可達38%～65%，疾病控制率可達81%～90%。與早期研究相比，該列線圖首次將化療狀態作為預測CSS的風險預測指標。而未接受化療的mCRC患者評分最高為100分，高于未接受手術的mCRC患者，說明化療狀態對CSS的回歸系數大于手術狀態。另外，SEER數據庫中沒有單獨記錄未接受化療和未知化療的患者，在本研究中作為混雜危險因素，可能會降低未接受化療的實際回歸系數。從以往的研究來看，化療與mCRC患者的生存獲益呈正相關［16-18］，我們的研究進一步強調了同時性mCRC化療的獨特優勢。

除了化療，我們的研究發現原發性腫瘤切除對預后也很重要。一些研究在mCRC中支持這一觀點，特別是對于有肝或肺轉移的患者［19-21］。NCCN指南建議mCRC患者應接受多學科團隊（MDT）評估，如果可能，轉移性疾病和原發腫瘤應切除［22］。所以對于無法切除轉移的mCRC患者，原發腫瘤切除仍有爭議。Ishihara等［23］指出，原發腫瘤切除可以顯著延長無法切除轉移的mCRC患者的總生存期（OS）（中位OS：13.8個月vs.6.3個月，P=0.0001）。Tong等［24］也支持這一觀點，即原發腫瘤切除可使不可切除轉移的mCRC患者獲得更好的生存（2年CSS：50.2%vs.28.1%，P＜0.001）?？傊?，原發性腫瘤切除對患者的生存有積極的影響。

如上所述，肝和肺是CRC最常見的轉移部位，骨和腦轉移非常罕見。此外，不同轉移器官的預后意義不一致。發生腦轉移往往意味著最糟糕的生存，Vatandoust等［25］報道，CRC患者腦轉移的中位生存期為3～6個月，骨轉移為5～7個月，肝轉移為22.8個月，肺轉移為36.2～49個月。Ge等［11］也證實了這一觀點，在CRC的四個轉移器官中，腦轉移的影響系數最大。我們的研究表明，CSS的回歸系數從高到低依次為：腦轉移、骨轉移、肝轉移和肺轉移。由于血腦屏障（BBB）和血腦脊液屏障（CSF）的存在，腦轉移往往是CRC的最終轉移器官，而其他顱外轉移區域已經發生，如肝和肺。血腦屏障和腦脊液屏障也阻礙了化療療效，這可能是預后不良的另一個原因［26］。

在多元回歸分析的基礎上，我們開發了一個新的列線圖來整合多個預測變量，有助于準確預測同時性mCRC的生存。Zhang等［27］已經構建了用于預測CRC患者生存的列線圖。Ge等［11］也開發了預測mCRC的OS列線圖模型，具有很強的一致性。與現有的預測模型相比，我們的列線圖整合了更多的預測變量，如化療和手術，為CSS提供了全面的預測。此外，我們通過X‐tile軟件建立了一個具有最優截斷值的風險分級系統，該系統更加精確和可靠。該方法有助于評估mCRC患者的風險水平，從而實現個體化治療和準確預后。此外，我們提供了每個重要預后因素的估計點，以提高臨床應用。

我們的研究也有一些局限性。首先，本研究是對現有選擇性偏倚的回顧性分析。并且SEER數據庫沒有描述詳細的化療方案和靶向治療，這阻礙了進一步亞組分析的進行。然后，用SEER數據驗證了該列線圖預測的有效性，缺乏真實數據的驗證。

綜上所述，我們開發了一個新的列線圖模型來預測同時性mCRC患者的CSS。模型的驗證表明，該模型具有較好的鑒別性和一致性。風險分級系統可以對mCRC患者的風險水平進行分級，準確評估預后，指導治療。