伊曲康唑膠囊與PPIs類藥物在PK/PD方面的影響

熊金芳

伊曲康唑屬臨床常用于真菌感染的三唑類廣譜抗真菌藥物，它具有極高的親脂性，目前國內上市的有2種口服劑型，一種是普通膠囊劑型，另一種是口服溶液劑型,其中膠囊劑型的口服生物利用度50%，口服液劑型因添加了助溶劑羥丙基-β環糊精，其口服生物利用度提高至80%。伊曲康唑是一種弱堿性的藥物,其pKa=3.7，故只能在極低的pH值下電離?？诜幬镌谖覆拷怆x的程度是決定了其胃部吸收情況的一項重要影響因素，因此伊曲康唑特有的理化性質使得其在胃部完全溶解吸收時對胃液pH要求較高[1]。

質子泵抑制劑(PPIs)類藥物如奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等，在臨床應用越來越廣泛，一項對PPIs使用情況進行調查研究[2]指出隨著PPIs使用范圍的擴大和仿制藥品的出現，這類藥物的消耗數量和金額急劇增長，因此PPIs這一類藥物的使用情況如安全、有效及與合并用藥的相互作用亟需引起高度重視，尤其本文中與伊曲康唑間的相互作用。PPIs類藥物作用機制是特異性作用于胃黏膜細胞，抑制H+-K+-ATP酶從而抑制胃酸的分泌，使胃液pH升高。故從上述藥物機制上可知伊曲康唑膠囊與PPIs類藥物可能存在潛在相互作用的，PPIs可能會對伊曲康唑膠囊的吸收產生影響。且伊曲康唑膠囊(斯皮仁諾)說明書明確指出，胃酸度降低會影響本藥品的吸收，但仍可在臨床上普遍看到伊曲康唑膠囊與PPIs同服而較少采取任何措施。筆者謹以此文對伊曲康唑膠囊與PPIs類藥物在藥代動力學/藥效學(PK/PD)方面的影響作一綜述，以期對臨床伊曲康唑和PPIs的聯合應用作出用藥警示。

1 伊曲康唑與PPIs類藥物在PK方面的相互作用

對于伊曲康唑與抗酸藥、抑酸藥之間的相互作用很早前就有不同程度的研究，且得出相對一致的結論。Jaruratanasirikul等[3]開展小樣本隨機對照研究，試驗組為伊曲康唑膠囊與奧美拉唑同用，對照組伊曲康唑膠囊單用，試驗組結果證實奧美拉唑40 mg，每天1劑，可顯著降低伊曲康唑膠囊的藥效學Cmax及AUC0-24，分別降低了64%和66%，試驗者認為該影響過大，不建議二者聯用。Abuhelwa等[4]在健康志愿者中也做了一項類似研究，同樣設立伊曲康唑膠囊與奧美拉唑同用為試驗組，伊曲康唑膠囊單用為對照組，其結果也顯示，奧美拉唑顯著的降低伊曲康唑的Cmax及AUC0-24，該作用會顯著降低伊曲康唑膠囊的藥效。Fotaki等[5]進行了一項體外模擬實驗，其目的為研究胃pH、胃體積、排空率對伊曲康唑口服劑型(伊曲康唑膠囊與β羥丙基環糊精伊曲康唑復合物(截至截稿國內未上市))的影響，具體方法為設定不同的胃液pH值，然后測定伊曲康唑的溶出度，并在溶出實驗的基礎上，進一步使用ADME模擬器檢測伊曲康唑吸收率，在模擬聯用PPIs時，伊曲康唑膠囊與PPIs聯用的累積吸收分數較不聯用時下降約54%，其結果與以上研究相一致。

綜上，對于生物利用度只有50%的伊曲康唑膠囊而言，不推薦與PPIs類藥物同用。另外Johnson等[6]做了一項采取單劑量隨機交叉對照試驗，研究伊曲康唑膠囊、伊曲康唑口服液與PPIs類藥物聯用產生的影響，該研究一方面證實PPI類藥物顯著降低伊曲康唑膠囊的Cmax及AUC0-24，同時也證實PPIs類藥物對伊曲康唑口服藥物的藥代學參數Cmax、Tmax、AUC0-24影響不大。需指出的是以上4項研究[3-6]均以伊曲康唑膠囊/口服液與奧美拉唑為研究對象，所以此方面研究為臨床開辟了一個新的治療思路，即在需要同時用到伊曲康唑與PPIs時，為了減少治療失敗的風險，臨床可考慮選用伊曲康唑的口服液劑型。

另一方面，已知幾乎所有藥物經吸收、分布后進入肝臟，在肝藥酶的作用下代謝，PPIs與伊曲康唑也不例外。目前所有的PPIs制劑在肝臟中氧化代謝是由特異性或選擇性CYP450同工酶催化的，參與PPIs代謝的同工酶主要為肝藥酶P450酶系的CYP2C19和CYP3A4途徑。奧美拉唑代謝的主要途徑是通過CYP2C19，次要途徑為CYP3A4[7]，而伊曲康唑主要經肝藥酶P450酶系CYP3A4代謝，基于代謝理論二者聯用會產生競爭性抑制作用，且理論上會導致伊曲康唑的血藥濃度上升，以上研究[3-4,6]均是測定的不同時間點的血藥濃度，該濃度可理解為包括代謝酶相互作用后血藥濃度。如果把PPIs降低的胃液酸度導致伊曲康唑膠囊吸收減少稱為負效應，PPIs與伊曲康唑代謝酶相互作用導致伊曲康唑血藥濃度升高的效應稱為正效應，故可認為PPIs對減低胃液酸度導致伊曲康唑膠囊吸收減少的負效應能極大抵消PPIs與伊曲康唑代謝酶產生的正效應，綜上分析，伊曲康唑膠囊與奧美拉唑之間存在明顯降低伊曲康唑藥效的相互作用，因其他PPIs也同奧美拉唑有相同的藥理作用，抑酸強度也相當，因此可認為伊曲康唑膠囊與PPIs存在相互作用，且較大程度上減弱了伊曲康唑藥效。另外，《ABX指南—感染性疾病的診斷與治療2012版》[8]伊曲康唑分論中用藥注意項指出膠囊需與飲食及酸性飲料(可口可樂)同服，藥物吸收與酸度有關，避免PPIs以及H2受體拮抗劑同用，因其減低胃液酸度影響吸收。截至截稿前國內外鮮有相關的大型的臨床研究，而縱觀國內又少之又少。梁一男等[9]在《消化系統藥物不合理分析》一文中，報道了1例因組織胞漿菌而使用伊曲康唑膠囊維持治療患者，因突發胃食管反流給予奧美拉唑，7 d后患者原已得到控制的組織胞漿病出現反復，實驗室結果顯示，伊曲康唑血藥濃度未達標，由可以看出這一案例的結果與前面眾多研究結論是一致的。

2 伊曲康唑與酸性飲料可樂的相互作用

可樂作為一種酸性碳酸飲料，飲用后可一定程度上導致胃酸下降，還會對胃容積及排空有一定的影響，Jaruratanasirikul等[10]一項研究表明伊曲康唑膠囊與可樂同服較普通水送服能顯著升高其AUC0-24達80%左右；而Lange等[11]進行的一項隨機交叉實驗證實伊曲康唑膠囊與H2RA同用會顯著降低其AUC0-24，但若同時給予酸性飲料可樂可抵消該效應。因此，當臨床出現這種伊曲康唑膠囊與PPIs聯用時可考慮與可樂同服的方案，并追蹤伊曲康唑膠囊的治療效果。另外結合上述研究[5]，亦可考慮用伊曲康唑口服液劑型替代膠囊劑型，針對其中存在的利弊后面將作具體闡述。據了解目前國內醫療機構中較少有檢測伊曲康唑藥物治療濃度窗的，建議有條件檢測的醫療機構可以嘗試在伊曲康唑膠囊與PPIs聯用時，使用可樂送服，同時對比檢測伊曲康唑的血藥濃度，為臨床用藥方案提供更具說服力的證據；另外還需強調一點的是伊曲康唑是一種脂溶性較高的物質，食物可促進其吸收，餐后給藥比空腹狀態吸收增加40%[12]，其口服膠囊建議餐后立即服用，可以將用藥方案進一步優化為餐后立即服用，采用可樂送服，同時適度提高用餐的油脂含量，以上措施可在較大程度上減少這種相互作用帶來的負效應，而口服液劑型與膠囊劑型在體內的分布、代謝、消除過程基本相同。唯一不同的是增加了助溶劑提高了生物利用度，能確保長時間維持有效的靶濃度則可采用直接空腹服用的方式。

3 總結與體會

目前國內外一線指南、專家共識等均指出，對于深部真菌引起的感染基本是達成了了統一的治療策略，如目前參考比較多的美國IDSA臨床實踐指南[13]中對于曲霉菌的的診斷與管理，推薦主要一線治療藥物首先推薦為伏立康唑，其次才為伊曲康唑。據了解，在諸多此類深部真菌感染的治療中伊曲康唑的使用排位可能還會更低，但是現實中目前伊曲康唑膠囊在我國的實際使用情況與國外的指南及臨床使用情況不盡相同。伊曲康唑膠囊因其經濟上的優勢如伊曲康唑膠囊(斯皮仁諾)200 mg每天2次服用的日均費用為28.7元/d，伊曲康唑口服液(斯皮仁諾)200 mg每天2次服用的日均費用為182.7元/d，伏立康唑膠囊(威凡)200 mg每天2次服用的日均費用為652.8元/d，使其在國內尤其基層醫療單位比國外運用更廣泛，但是如前所述伊曲康唑膠囊的生物利用度不高，僅50%左右，且目前已有一定數量的藥代動力學研究表明與抗酸藥、抑酸藥物聯用時對其吸收影響大。但是值得指出的是伊曲康唑膠囊的蛋白結合率高達99.8%[14]，相反其游離濃度只有0.2%,而大多數血藥濃度是測定游離藥物濃度，所以研究結果容易出現較大偏移，況且該機制下PK方面的改變是否能直接反映在藥效上并對藥效產生質的影響，仍需大樣本、大規模臨床試驗對此進行驗證，并以此來引臨床廣泛的認識。

就目前伊曲康唑膠囊在國內應用廣泛的現狀，臨床藥師更應有責任與義務幫助臨床對此引起一定的關注，基于目前的循證證據來看應盡量避免不必要聯用，如必須要聯用時臨床藥師應憑借自身的藥學知識優勢，綜合多方面情況方案優化，達到真正的個體化精準用藥。另一方面，在臨床藥物使用過程中，往往更多的注重藥物之間的相互作用，但藥物與食物、飲料之間的相互作用也應引起臨床藥師足夠的重視。長久以來，在疾病的診斷治療過程中，醫師占據著主導的地位，醫師在診療的同時還要不斷更新診斷技術、治療方法等知識，對藥物的PK/PD、相互作用及不良反應等不能全面兼顧，而臨床藥師可以彌補這一不足，協助醫師提高藥物治療的有效性等。