原發性痛經的神經影像學研究現狀

吳星蓉，金靈敏，崔 瑾

(1.貴陽市烏當區人民醫院 中醫科，貴州 貴陽 550018；2.貴州中醫藥大學 針灸推拿學院，貴州 貴陽 550025)

原發性痛經(primary dysmenorrhea, PDM)是指生殖器官無器質性病變的痛經，在全球范圍內發病率高達40%～90%[1]，給患者的生活、學習、工作等帶來諸多負面影響[2]。目前研究表明，PDM患者的臨床癥狀與前列腺素、血管加壓素等內分泌因素密切相關[3-4]，但其發病機制尚不完全明確。深入研究PDM的發病機制對于認識PDM、指導PDM的臨床治療、提高療效具有重要意義。近年來，神經影像技術的發展為PDM中樞機制研究提供了新的方法，影像學研究發現PDM患者大腦的結構和功能均存在異常改變[5]。本文圍繞PDM的中樞發病機制，從大腦白質和灰質兩個方面對基于神經影像學的PDM相關文獻進行總結。

1 PDM患者大腦白質研究

腦白質由腦內的神經纖維聚集而成，關于PDM患者腦白質的研究主要為運用彌散張量成像技術進行影像掃描，采用基于纖維束示蹤的空間統計方法進行數據分析，對部分各向異性分數(fractional anisotropy, FA)、軸向擴散系數(axial diffusivity, AD)、徑向擴散系數(radial diffusivity, RD)、平均擴散系數(mean diffusivity, MD)等參數進行計算[6]，以評估患者白質神經纖維連接的完整性[7]。目前研究發現，與健康受試者相比，PDM患者的白質纖維束完整性有所改變，異常纖維束包括胼胝體、內囊、外囊、放射冠、矢狀層、扣帶束、上縱束[8-10]。而且在不同的研究中，由于受試人群不同，在同一白質纖維束或同一白質纖維束的不同部位，其FA、MD和RD的改變存在不一致的情況。見表1。

表1 PDM患者異常改變的白質纖維束

在這些異常改變的白質纖維束中，胼胝體是大腦中最大的白質束，在大腦兩半球的交流間扮演重要角色，并且胼胝體壓部的FA與PDM患者的病程呈正相關，胼胝體的FA、MD和RD均與患者疼痛程度顯著相關[9]。因此胼胝體白質微結構的異?？赡芘cPDM患者在整合疼痛調節和感覺信息方面的異常有關，而且隨著病程的延長和病程的加重，胼胝體的異常改變也更為顯著[9]，但患者癥狀與胼胝體結構改變的因果關系目前尚不明確。大量內囊與外囊白質微結構的改變可能與來自子宮疼痛和其他異常感覺有關。臨床研究表明，PDM患者除了疼痛癥狀外，也更容易出現焦慮、抑郁、緊張等負性情緒[11-12]，疼痛與情緒相互作用，從而進一步加重臨床癥狀的嚴重程度[13]。放射冠是大腦邊緣系統-丘腦-皮質回路的一部分，是情緒調節的關鍵通路，影像研究發現放射冠的FA與PDM患者癥狀的嚴重程度有關，表明了放射冠白質微結構的改變可能是通過參與患者異常情緒表達從而進一步加重臨床癥狀[10]。上縱束是一個復雜的聯合纖維系統，連接了包括額葉、頂葉、枕葉皮層。PDM患者上縱束和海馬、杏仁核、腦島等腦區有緊密的聯系，而PDM患者的認知和情緒處理異常與上縱束的白質微結構改變有關[9]。目前，白質完整性與PDM之間的因果關系尚不十分清楚，這種白質微結構的改變是否可逆也不清楚，需要進一步的研究。

2 PDM患者大腦灰質研究

灰質是中樞神經內神經元胞體及其樹突的集聚部位。影像學研究表明，PDM患者在受到長期反復的疼痛刺激后，灰質結構及功能均會發生異常改變。

2.1 灰質微結構改變

灰質微結構的研究主要通過采集患者T1結構像，并采用基于體素的形態測量學、大腦皮層厚度分析和皮質下體積分析等各種數據分析方法，以呈現PDM患者大腦灰質結構變化。研究發現，與健康受試者相比，PDM患者部分腦區的皮質厚度及皮質下體積均有改變[13-16](表2)，而這些異常改變的腦區可能與PDM的發病有關[14]。另外，有研究顯示，PDM患者右內側前額葉和丘腦灰質體積與痛經嚴重程度呈負相關。右側楔前葉、右側前扣帶/背側后扣帶、雙側內側眶回灰質體積與痛經嚴重程度呈正相關。右側顳上回/顳中回、右側顳下回、眶回、額上回、顳上回、腦島的灰質體積與患者的病程呈正相關[13-15]。

2.2 灰質功能改變

PDM患者除了灰質微結構的改變，還表現為大腦功能性的異常改變。目前，對PDM患者大腦功能研究主要使用兩種技術，一種是正電子發射性斷層掃描，利用18F-氟脫氧葡萄糖作為顯像劑，觀察PDM患者全腦葡萄糖代謝水平；另一種是使用功能磁共振成像，主要采用局部一致性、功能連接度等分析方法，觀察PDM患者大腦靜息態或者接受疼痛刺激時大腦功能的改變。

在針對全腦的研究中，Tu等[17]采用正電子發射性斷層掃描觀察PDM患者大腦葡萄糖代謝改變，研究發現，與健康受試者相比，在月經期時大腦葡萄糖代謝改變的區域包括眶回、顳上回、顳中回、腦島、丘腦、前額葉、次級感覺區(secondary sensory area,SⅡ)、運動前皮質。研究者們采用靜息態功能磁共振成像的方法對PDM患者大腦進行研究，結SⅠ/SⅡ:初級/次級感覺區；PAG：中腦導水管灰質?！?”代表升高；“-”代表降低果表明PDM患者ReHo值異常改變的腦區與大腦葡萄糖代謝的改變想類似，主要集中在前額葉、眶回、初級感覺區(primary sensory area,S Ⅰ)、腦島等腦區[18-20](表3)。相關分析得出，痛經嚴重程度與中腦的ReHo值呈正相關，與內側前額葉(medial prefrontal cortex, mPFC)和前扣帶的ReHo值呈負相關；PDM患者左側背內側前額葉(dorsomedial prefrontal cortex, dmPFC)的ALFF值與病程呈正相關。

表2 PDM患者腦區結構改變

另外，研究者們還分別以默認缺省網絡(default mode network,DMN)、PAG、前扣帶、腦島、dmPFC、左頂內溝的前部(anterior part of the left intraparietal sulcus，aIPS)/頂葉為感興趣區，探索了PDM患者大腦功能連接度的異常。而這些功能連接度異常改變的腦區與灰質微結構及全腦功能性研究相類似，主要集中在感覺運動相關腦區(SⅠ/SⅡ、初級運動區、輔助運動區)、DMN(mPFC、后扣帶、楔葉、頂內溝)、注意力網絡(腦島和前扣帶)以及疼痛下行抑制通路[背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC)、PAG]等(表4)。相關性分析研究表明，右側前扣帶膝部旁-右側尾狀核的功能連接度增高與PDM病程呈正相關，左側前扣帶膝部旁-左側楔葉功能連接度降低與痛經嚴重程度呈負相關。腹內側前額葉-后/中腦島連接和焦慮評分呈負相關。PDM嚴重程度與左側PAG-上后頂葉、左側PAG-下后頂葉、PAG-后頂葉、PAG-背側dmPFC:背內側前額葉;PAG:中腦導水管灰質;SⅠ:初級感覺區;dlPFC:背外側前額葉;mPFC:內側前額葉;vmPFC:腹內側前額葉;aIPS:左頂內溝的前部前運動皮層、PAG-顳下回呈顯著正相關；PAG與丘腦、海馬、腦島、蒼白球、顳上回、內囊、dlPFC，腦島與mPFC功能連接度和PDM嚴重程度呈顯著負相關[19-23]。

表4 PDM患者腦區連接度改變

在許多慢性疼痛的研究中均發現，中腦在疼痛下行調節通路中起著關鍵作用。而PAG是下行疼痛調節通路中一個關鍵的節點[24-26]，Wei等[23]認為月經期PAG-SⅠ/初級運動區、PAG-腹外側前額葉、PAG-后扣帶的超連通性反映了PDM的疼痛本質。dlPFC也是下行調節通路的一個重要區域，它可能在疼痛感覺的處理過程中起到鎮痛作用[18]。另外PAG-mPFC連接度降低與疼痛和情緒認知評價有關；PAG-海馬、PAG-丘腦參與疼痛記憶；PAG-壓后皮層和PAG-楔葉/舌回通路在疼痛處理中的作用還不明確，但有人認為這兩個區域也可能和疼痛有關。而排卵期PAG-后頂葉的低連通性則被認為對慢性疼痛患者有益，后頂葉是背側注意系統的一個重要組成部分，其活性與注意力有關，患者注意力越低，疼痛體驗就越少[23]。另外有些研究者認為腦島與前額葉、aIPS/頂葉的連通性紊亂與疼痛下行傳導有關[19]。

DMN網絡是指受試者不接受任務或不注意當前的感覺世界時被激活，注意力集中時失活的大腦區域[21]。DMN網絡內的腦區在慢性疼痛情況下，會表現出功能異常，包括月經期mPFC、后扣帶、海馬、顳中回的異常和非經期楔前葉[18]、vmPFC、顳中回[19]的異常，DMN在月經周期內表現為自發的激活，且呈動態變化，研究認為DMN網絡可能與月經期持續的痙攣疼痛有關[18]。此外，PDM患者DMN網絡與其他腦區也存在異常的功能連接[18-19]，這種跨網絡的連接異?？赡苁谴竽X對PDM的一種應對機制[19]。

某些腦區參與疼痛的情緒調節。Jin等[18]認為眶回、SⅠ、SⅡ的異常自發活動可能與痛覺過敏或痛覺異常有關。SⅠ被認為與疼痛感覺識別有關，傷害性刺激或慢性疼痛可能誘導SⅠ激活?？艋厥亲晕腋杏X整合、自我控制、情感表達的重要區域，另外，眶回被發現參與疼痛調節，在IBS患者中發現眶回皮質增厚[27]。dmPFC的ALFF值增加與厭惡刺激、情緒評價、疼痛調節有關[20]。

2.3 任務態大腦功能改變

PDM患者無論在經期還是非經期均存在痛敏現象，其痛閾值較健康受試者明顯降低[28]。Katy Vincent等[28]采用功能性磁共振成像技術探索了這種痛閾值的差異與受試者大腦相應的關系。研究使用10種不同的熱溫度分別刺激PDM患者和健康受試者的左內側臂和中下腹部，發現PDM患者對熱刺激更敏感。熱刺激下腹部時，PDM患者的左側內嗅皮層、顳下回、顳中回被顯著激活；而在熱刺激左內側臂時，兩組受試者激活腦區無顯著差異，但閾下刺激時PDM患者左側內嗅皮層和顳下回、顳中回較健康受試者活躍。而B?ttcher等[29]采用直腸球囊導管，通過壓力控制的方法檢測受試者直腸感知閾值和疼痛閾值。該研究發現無論給予輕微的疼痛刺激還是中等強度的疼痛刺激，PDM患者和健康受試者都會有部分腦區被顯著激活，激活的腦區包括腦島、前額葉、眶回、SⅠ、扣帶回。但PDM患者和健康受試者被激活的腦區無顯著差異。這可能是由于刺激方法的差異、刺激部位的不同等原因所致。

3 小 結

在對PDM患者大腦白質的研究中，發生異常改變的纖維束包括胼胝體、穹窿、內囊、外囊、放射冠、后丘腦輻射、矢狀層、扣帶束、上縱束、扣帶束的海馬旁切面，這些纖維束大多被認為與疼痛或情緒相關；而在對PDM患者灰質的研究中，感覺運動相關腦區、DMN及疼痛下行抑制通路均存在不同程度的異常改變，這些大腦網絡和通路可能是PDM發病與癥狀維持的關鍵區域。

但在不同作者的研究中，存在共同激活的腦區，同時也有部分腦區的激活存在差異，造成這種差異的原因可能是：(1)每項研究的統計方法不同；(2)每位受試者的病程不同；(3)受試者個體差異；(4)大腦的復雜性；(5)性激素的影響[10]。