兩種不同放療方案聯合熱療治療骨轉移瘤臨床研究

黃鳳仙，靳榮輝，高 暉，趙淑紅，劉 屹

(陜西省人民醫院,陜西 西安 710068)

骨組織是晚期實體惡性腫瘤常見轉移部位之一，特別在乳腺癌、肺癌及前列腺癌中[1-4]。骨轉移發生后可能導致局部疼痛、病理性骨折、急性脊髓壓迫等使患者生活質量明顯下降，甚至影響總生存率[1,5]。因此針對骨轉移患者的早期姑息性止痛治療會提高生活質量、改善預后[6]。目前常用的止痛方法包括：放射治療、化療、局部手術、放射核素治療、嗎啡類藥物、雙磷酸鹽等。腫瘤熱療(Hyperthermia)是治療惡性腫瘤骨轉移的新型治療手段[7]。近年來隨著熱療相關理論和實踐的深入，已受到越來越多的重視，熱療聯合放療可能在一定程度上改善骨轉移患者的止痛療效[8-10]，但目前尚未確定最佳的放療分割模式,本研究旨在比較兩種放療方案(8 Gy/1 f及 30 Gy/10 f)聯合局部深部熱療治療骨轉移瘤患者，在疼痛總緩解率、爆發痛發生率、治療相關不良反應、疼痛再治療、骨相關事件等方面是否存在差異，以期為臨床治療骨轉移瘤提供相關思路和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2016年1月至2017年12月期間收治的符合入組標準的骨轉移瘤患者85例，主要原發部位包括：肺(43例)、乳腺(8例)、腎(6例)、肝(5例)、宮頸(5例)、前列腺(4例)等。其中有59例(69.41%)為椎體骨轉移患者，其他轉移部位包括：盆骨(9例)、股骨(4例)、肋骨(3例)、胸骨(2例)等。按照隨機數字表法分為單次放療組(Single-fraction radiotherapy group,SF組)43例和多次放療組(Uulti-fraction radiotherapy group,MF組)42例。所有患者均簽署知情同意書。病例納入標準：①年齡≥18歲；②原發腫瘤為實體腫瘤，已取得病理診斷，且此次臨床疼痛部位與影像學上改變一致；③此次治療疼痛部位未曾接受過放療；④預期生存期>2月；⑤能自主完成咨詢并能提供隨訪資料(如排除精神疾病等患者)；⑥沒有合并血液性疾病或明顯肝功能損傷；⑦疼痛評分(Numerical Rating Scale，NRS)≥2分。排除標準：①體能評分(KPS評分)<50分；②放療期間同步其他相關治療(如雙磷酸鹽、化療等，如必需，則在放療結束后4周或放療前4周進行)；③并發相關合并癥，如急性脊髓壓迫需手術治療，或已出現病理性骨折，需手術固定等；④嚴重全身感染；⑤治療區域熱感知、感覺障礙患者；⑥局部有熱積聚效應物質(如避孕環、鋼釘、鋼板等)。兩組患者在年齡、性別、初始NRS、KPS評分、原發腫瘤來源等方面比較均無統計學差異(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 SF組接受單次放療(8 Gy/1 f)聯合局部深部熱療 1次。MF組接受多次放療(30 Gy/10 f，共2周)聯合局部深部熱療4次(每周2次，間隔時間48～72 h，共2周)。①放療具體實施方法：所有患者均用熱塑體膜對體位進行固定，用飛利浦64排CT進行定位，掃描層厚5 mm,均采用調強適形放療(IMRT)，在Varian-21EX直線加速器上實施治療；放療具體放射范圍如下：非椎體骨轉移：影像學上可見骨轉移病灶(包括病灶周圍形成的軟組織影)；椎體骨轉移：轉移病灶所在整個椎體及附件。②熱療具體實施方法：放療結束后1 h內進行局部深部熱療，在和佳HG-2000(珠海市和佳醫療設設備有限公司)體外高頻熱療機上實施熱療，熱療部位同放射范圍，熱療時溫度控制在41～43 ℃,治療過程中實行實時溫度監測以保證合適溫度，單次總治療時間60 min。對所有患者均隨訪2年。

1.3 觀察指標及療效評價標準 ①分別觀察并記錄患者在放療前(第0天)、放療期間(第1～14天)及放療結束1個月后最嚴重疼痛的NRS評分、阿片類藥物用量、KPS評分、急性放射損傷等。②評估第1～14天內爆發痛發生率及放療結束1月后疼痛緩解總緩解率。③記錄放療結束2年內疼痛再治療(指疼痛緩解后在既往放療范圍內再次出現疼痛并需治療)發生率和骨相關事件(包括骨轉移部位病理性骨折、椎體轉移部位的急性脊髓壓迫等)發生率。④急性放射損傷(血液學、胃腸道等)采用RTOG/EORTC標準。⑤疼痛緩解情況評估采用國際骨轉移共識標準[11]：完全緩解(CR)指疼痛完全消失，疼痛評分0分且沒有增加阿片類藥物用量；部分緩解(PR)指疼痛評分下降≥2分且阿片類藥物用量沒有增加，或阿片類藥物用量下降≥25%而疼痛評分沒有增加；疼痛進展(PP)指阿片類藥物用量沒有減少而疼痛評分增加≥2分或疼痛評分沒有增加但阿片類藥物用量增加≥25%；其他情況則定義為疼痛穩定(SP)；放療后疼痛總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。⑥爆發痛定義(滿足以下條件之一)：最高疼痛評分增加≥2分，阿片類藥物用量沒有減少；最高疼痛評分沒有降低，但每日口服阿片類藥物用量增加≥25%。爆發痛與疼痛進展區別：第11天將阿片類藥物用量恢復至基線水平，如最高疼痛評分恢復至基線水平或以下為爆發痛，否則視為疼痛進展。

2 結 果

2.1 兩組患者治療結束1個月后NRS評分、KPS評分、△NRS、△KRS及疼痛總緩解率比較 見表2。治療結束1個月后兩組患者NRS評分與治療前相比明顯下降，KPS評分則明顯上升，兩組比較均具有統計學意義(均P<0.05)。但治療后兩組間NRS、KPS評分比較均無統計學意義(均P>0.05)。同樣，經治療后NRS下降程度(△NRS)、KPS改善程度(△KRS)亦沒有統計學差異(均P>0.05)。最終28例(32.94%)患者疼痛完全緩解，43例(50.59%)患者疼痛部分緩解。其中，SF組34例患者治療后疼痛明顯緩解(13例CR，21例PR)，MF組為37例(15例CR，22例PR)，最終SF組和MF組疼痛總緩解率分別為79.07% 與88.10%，兩組比較無統計學差異(P>0.05)。

表2 兩組患者NRS評分、KPS評分、△NRS、△KRS及疼痛總緩解率比較

2.2 兩組患者第1～14天爆發痛發生率、2年內疼痛再治療、骨相關事件發生率比較 見表3。全組共計25例患者經歷了爆發痛(SF組14例，MF組11例)，兩組間爆發痛發生率分別為32.56%與26.19%，兩組比較無統計學差異(P>0.05)。隨訪2年間全組共計6例患者出現了疼痛再治療，其中SF組5例，MF組僅1例，兩組間比較無統計學差異(P>0.05)。2年內全組共計有5例患者發生治療部位的病理性骨折，其中SF組3例、MF組2例，共計2例發生急性脊髓壓迫，每組各1例，以上骨相關事件發生率兩組間比較均無統計學差異(均P>0.05)。

表3 兩組患者爆發痛、疼痛再治療及骨相關事件發生率比較[例(%)]

2.3 兩組不良反應發生情況比較 見表4。放療后常見急性放射損傷包括胃腸道、血液學等方面，其中1～3級急性放射胃腸道損傷SF組12例，MF組14例；1～3級血液學毒性SF組6例，MF組10例，兩組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；全組均未出現4級及以上急性放射損傷。熱療后相關不良反應主要包括熱療反應、局部皮膚反應等，兩組患者經熱療后僅少量患者出現局部皮膚紅腫及皮下疼痛，未予特殊處理后均自然消退，全組均未出現局部水泡、皮膚潰爛、皮下硬結、虛脫等其他不良反應。

表4 兩組患者間不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討 論

腫瘤熱療是一種重要、無毒、安全的腫瘤輔助治療方法，被稱為“綠色治療”，近年來已受到越來越多的重視。通過聯合其他抗腫瘤治療方法(如化療[12]、放療、靶向治療、中醫治療[13-14]等)，在胃癌[15]、乳腺癌、肺癌[16]、宮頸癌[17]等各方面得到了充分應用并顯示出一定療效。在骨轉移瘤患者中，現已有研究顯示放療與熱療聯合治療能提高患者的疼痛緩解率并延長止痛持續時間[9]。于嬌等[8]亦證實了放療聯合熱療后能顯著提高疼痛總體緩解率。在上述兩個研究采用的放療分割方法均為30 Gy/10 f，共2周。而對于采取治療骨轉移瘤的其它放療方案(如8 Gy/1 f、20 Gy/5 f、24 Gy/6 f)聯合熱療是否能產生同樣療效，以及上述不同放療分割方式的最佳方法目前未見明確報道,本研究的目的是：比較治療骨轉移的兩種常見放療分割模式(30 Gy/10 f、8 Gy/1 f)聯合熱療在臨床療效、治療相關并發癥等方面有無區別。

通過本研究后發現：經局部放療治療結束1月后，無論是疼痛總緩解率(79.07%與88.10%)還是NRS下降程度及KPS改善等方面，多次放療組(MF組)和單次放療組(SF組)之間均沒有區別，初步證明了單次放療聯合局部深部熱療后能取得與多次放療聯合熱療基本同樣的治療療效。在本研究中，全組患者的疼痛總緩解率為83.53%(71/85)，略高于既往其他未與熱療進行聯合的臨床研究[18-19]，這也從側面再次間接證實了局部放療聯合熱療能進一步提高骨轉移瘤患者的治療療效。在本研究中同樣發現：MF組的疼痛緩解有效率的絕對值較SF組有所提高(提高了9.03%)，這種絕對值的升高，會不會隨著病例數的增加最終會轉化為統計學上的明顯差異，仍需多中心、大規模的臨床試驗來驗證。

放療和熱療后引起的相關不良反應是影響惡性腫瘤患者生活質量的重要方面，這些相關不良反應的發生嚴重影響了患者的功能活動及情緒，甚至降低患者依從性以及對抗腫瘤治療的信心。在本研究中，兩組患者之間的急性放射損傷(包括胃腸道反應、骨髓抑制等)沒有明顯區別，同樣，SF組在熱療后相關不良反應事件的發生率(如皮膚紅腫、皮下疼痛等)比MF組持平甚至略有所下降，這可能與SF組患者僅進行了一次局部熱療有關。既往有研究認為在放療止痛過程中約有30%～40%患者在經歷過爆發痛[20-21]，而于嬌等[8]的研究顯示放療聯合熱療后沒有增加爆發痛的發生，通過本研究則進一步發現：無論是單次放療還是多次放療，在聯合熱療治療骨轉移后爆發痛發生率沒有明顯增加。以上均提示單分次放療聯合熱療后并不增加放療、熱療相關并發癥及爆發痛等的發生。

既往有一篇納入了近5000例患者的Meta分析報道[22]：經8 Gy/1 f治療后，約有20%患者會出現既往放療部位出現疼痛復發并需再次治療，而多次放療方案組僅8%。而本研究將熱療加入后顯示：MF組僅1例(2.38%)患者在2年時間內出現疼痛再治療，SF組也僅為5例(11.63%)。本研究兩組間疼痛再治療率沒有統計學差異，并且全組復發痛發生率及分組疼痛再治療發生率較既往研究均有明顯下降。以上結果提示：①聯合熱療后，單次放療聯合熱療治療后局部發生疼痛再治療的概率有可能不高于多次放療；②熱療的加入，有可能減少疼痛再治療的總體發生率。但鑒于本研究中的病例數較少，以上結論是否成立需進一步大規模臨床實驗證實。同樣，在隨訪2年時間內，兩組間發生骨相關事件(如治療部位的病理性骨折、急性脊髓壓迫等)的發生率均沒有區別，這和既往研究基本類似。

總之，本研究在國內首次證明了單次放療聯合局部深部熱療在疼痛總緩解率、KPS改善、NRS下降等方面不劣于多次放療聯合熱療，也沒有增加放療相關不良反應、熱療后相關不良反應、爆發痛等相關不良事件的發生。這提示在臨床工作中我們可以采用8 Gy/1 f的單次放療方案聯合熱療來治療骨轉移瘤患者。特別是在我國，因預后較差的惡性腫瘤(如肺癌)發病率較高，絕大部分患者確診時已為晚期，生存期較短，對這類患者采用單次放療聯合熱療來治療癥狀性骨轉移，既可以方便患者，降低往返醫院的次數及交通費用，降低總住院時間，降低總治療費用，提高患者依從性，同樣也方便了醫院，節省了醫療人員工作量、節約了放療資源。當然，對于預期生存期較長、KPS評分較高、轉移部位較少的患者，如乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌，或進展緩慢的宮頸癌、對靶向藥物敏感的非小細胞肺癌等，仍可以考慮采用多次放療方案(如30 Gy/10 f)聯合熱療的方式進行局部止痛放療以避免治療后同一部位出現復發痛。