妊娠糖尿病孕婦妊娠早期甲狀腺激素中樞敏感性對巨大兒的預測價值

廖慧敏 吳巧至 毛楚茵 方素貞 李際敏 謝翠華 周琳

妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是目前最令人關注的妊娠并發癥之一，全球范圍內和國內其患病率都在持續上升［1-2］。同時，GDM 會增加母親及新生兒圍產期不良結局的風險，包括先兆子癇、巨大兒、新生兒低血糖等［3-4］。巨大兒是指出生體質量超過4 000 g的新生兒［5］，可顯著增加母體及胎兒分娩過程中發生并發癥的風險［6］。妊娠糖尿病作為巨大兒發生的獨立危險因素之一，尤其受到矚目［7-8］。

目前普遍認為妊娠期母體的臨床甲狀腺功能減低與胎兒宮內生長受限、出生體質量減輕有關［9］，但近期有研究報道母體的低甲狀腺素血癥也會增加巨大兒的發生風險［10］。此外，對于甲狀腺功能正常范圍的孕婦，其甲狀腺激素水平與新生兒體重的關系少有研究報道，且研究結論不一［11-12］。近年一項新的研究提出更為穩定的甲狀腺反饋分位數（thyroid feedback quantile index，TFQI）來評估甲狀腺激素的中樞敏感性［13］。TFQI是由FT4和TSH計算得出的綜合指標，與單一的TSH或FT4相比，它可以更加系統地評估甲狀腺激素的穩態?？紤]到妊娠期低甲狀腺素血癥會增加GDM 的發生［14］，故本研究聚焦于GDM 孕婦這一高危人群，探討GDM 人群中妊娠早期的甲狀腺激素中樞敏感性是否與巨大兒發生率有關，并利用相關指標建立巨大兒預測模型。

資料與方法

一、研究對象

回顧性納入2020年1月至2021年5月于南方醫科大學南方醫院規律產前檢查并滿足納入排除標準GDM 孕婦共249 例，糖尿病診斷均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準。納入標準：單胎妊娠；妊娠期首次產前檢查血糖正常且妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗（75 g oral glucose tolerance test，OGTT）檢查結果達到妊娠糖尿病診斷標準；足月分娩。排除標準如下：妊娠前確診糖尿??；合并多囊卵巢綜合征；初次產檢即發現有甲狀腺功能異常者；孕前有甲狀腺疾病、高血壓病、器質性心臟病病史；已使用含碘制劑、糖皮質激素、及其他可能影響甲狀腺激素藥物者；自身免疫性疾病病史；多胎妊娠；母嬰結局資料不詳者；試管嬰兒者。本研究經南方醫科大學南方醫院倫理委員會批準（批準號：NFEC-201512-K1-01）。

二、一般指標和實驗室指標

通過病歷系統查詢收集孕婦年齡、新生兒出生體質量、妊娠早期甲狀腺功能指標，包括游離甲狀腺激素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）、妊娠24～28周時75 g OGTT檢測結果，包括空腹血糖（FPG）、1 h 血糖（1hPG）和2 h血糖（2hPG），同時測定空腹狀態下甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。采用美國糖尿病學會制定的診斷標準：75 g OGTT 結果，FPG≥5.1 mmol/L，1 h PG≥10.0 mmol/L，2h PG≥8.5 mmol/L，以上3 項指標任何一項達到即可診斷為GDM［15］。根據Laclaustra M等提出的公式，通過累積分布函數計算甲狀腺反饋分位數（TFQI），以評估甲狀腺激素的中樞敏感性［13］，TFQI=cdf FT4-（1-cdf TSH）。巨大兒的定義為出生體質量≥4 000 g 的足月活產新生兒。

三、統計學處理

采用IBM SPSS 25.0 軟件進行統計分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。正態分布的計量資料以（均值±標準差）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用兩獨立樣本的非參數檢驗；計數資料以例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P＜0.05 的因素納入Logistic 回歸分析TFQI 和巨大兒的相關性，采用OR值和95%置信區間（95%CI）表示結果。預測模型的能力采用受試者操作特征（reveiver-operating-characteristics，ROC） 曲 線 描述，以曲線下面積（AUC）分析預測價值。

結 果

本研究回顧性納入了421名GDM孕婦，其中糖尿病合并妊娠者20例，缺失妊娠早期甲狀腺功能資料者50 例，缺失新生兒出生體質量數據者40 例，合并多囊卵巢綜合征者17例，孕前有甲狀腺疾病病史或已經服用干擾甲狀腺激素的藥物者45例，最終共有249例符合入排標準納入研究。

一、巨大兒組和對照組的特征比較

表1中給出了兩組人群的特征比較。GDM孕婦的巨大兒發生率為3.6%（9/249）。與非巨大兒組相比，巨大兒組的TFQI 較低，2hPG 較高，HbA1c 水平也較高（均P＜0.05）。但兩組間年齡、妊娠早期FT4、FT3、TSH 及FPG、1hPG、血脂水平相比較，差異均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組間的研究特征比較

二、巨大兒的影響因素分析

在單因素Logistic 回歸分析中，妊娠早期TFQI減小為GDM 孕婦巨大兒發生的危險因素，見表2。在多因素Logistic 回歸分析中，妊娠早期TFQI 與GDM孕婦巨大兒發生有關（P＜0.05），見表3。

表2 對巨大兒的單因素Logistic回歸分析結果

表3 對巨大兒的多因素Logistic回歸分析結果

三、預測模型的ROC曲線分析

進一步繪制ROC 曲線評估妊娠早期TFQI、2hPG、HbA1c在預測巨大兒方面的診斷性能。結果顯示，GDM 孕婦中，妊娠早期TFQI、妊娠中期HbA1c 曲線下面積均有統計學意義（均P＜0.05）；包括TFQI、2hPG、HbA1c 三個指標在內的預測模型的曲線下面積為0.819，敏感度為66.7%，特異度89.9%，見表4和圖1。

圖1 巨大兒預測模型ROC曲線：AUC=0.819，敏感度=0.667，特異度=0.899

表4 各項指標及預測模型預測巨大兒的效能

討 論

本研究結果顯示，隨著妊娠早期TFQI 減低、孕中期2hPG 升高、HbA1c 升高，GDM 孕婦發生巨大兒的風險逐漸增高。妊娠早期TFQI 降低、孕中期2hPG 是GDM 孕婦巨大兒發生的獨立危險因素。更重要的是，將TFQI 增加到由孕中期2hPG 和HbA1c構成的巨大兒預測模型中，模型的預測性能得到進一步提高。

一、妊娠期血糖與巨大兒的相關性

妊娠期糖尿病是已知的巨大兒發生的危險因素［7，8，16］。據報道15%～45%的GDM孕婦所產新生兒可能為巨大兒，與非GDM 孕婦相比高出3 倍。Jovanovic-Peterson L 等的研究表明，新生兒出生體重與孕中晚期的餐后血糖的相關性更強，而與空腹血糖無關［17］。當餐后血糖≤6.66 mmol/L 時，約有20%的新生兒為巨大兒；但若餐后血糖＞8.88 mmol/L時，預期巨大兒發生率可高達35%。故提示妊娠期血糖的監測與管理對新生兒體質量及預防圍產期疾病的重要性。本研究的目標人群為GDM 孕婦，研究結果發現OGTT 餐后2h 血糖，即孕中期2h PG 是巨大兒的獨立危險因素，孕中期2hPG 每增加1 mmol/L，發生巨大兒的風險增加1.522 倍。而OGTT 的FPG 與巨大兒發生并無明顯相關，與Jovanovic-Peterson L 等的研究一致。但目前對于巨大胎兒是否與母體血糖水平直接相關仍存在爭議［18-19］。本研究雖然沒有得出OGTT 中FPG 和1hPG與巨大兒的發生存在相關性的結果，但組間比較仍顯示巨大兒組的FPG 和1hPG 較對照組有升高趨勢，結果不具有統計學差異的原因不除外樣本量少的因素。此外，母體妊娠期體重增加也會增加巨大兒的發生風險［20-21］。本研究未能收集到GDM孕婦的妊娠期體重變化的數據，故未能校正妊娠期體質量變化帶來的混雜影響，這也可能是血糖差異與巨大兒的相關性未能發現的原因。下一步可考慮在更大的樣本量的前提下，校正妊娠期體重變化的影響后，分析GDM 孕婦不同孕期血糖變化與巨大兒發生的相關性，以為臨床診療提供更多理論依據。

二、妊娠早期甲狀腺激素中樞敏感性與巨大兒的相關性

近年來關于妊娠期甲狀腺障礙與圍產期不良母嬰結局相關性的研究越來越多。其中，妊娠期甲狀腺功能與新生兒體質量關系的報道也日益增多。目前較多的研究結果均支持孕期低甲狀腺素血癥會增加巨大兒發生風險。然而也有研究表明，甲狀腺功能正常的孕婦中正常高值的FT4水平與較低的出生體質量有關［11，22］。有學者提出解釋，這是妊娠早期母體FT4濃度較高可能導致血管阻力增加，從而使胎盤中血管形成受損［11］。近期一項Meta 分析納入9 項前瞻性隊列研究及1 項病例對照研究，發現妊娠期母體FT4與TSH水平均與新生兒出生體質量呈負相關［23］。垂體-甲狀腺軸負反饋調節是維持血清甲狀腺激素水平穩定的重要的機制。Laclaustra M等［13］基于甲狀腺軸的負反饋原理，首次提出了用以評估甲狀腺激素中樞敏感性的指標TFQI，并發現對甲狀腺激素的敏感性下降與糖尿病及糖尿病相關死亡相關。TFQI 取值范圍為（-1，1），TFQI 為負值時，說明TSH 水平低于實際FT4 預期的TSH 估計值，甲狀腺激素的中樞敏感性增高。本研究發現妊娠早期TFQI 減低，即甲狀腺激素中樞敏感性增加，為巨大兒發生的獨立危險因素。猜想這可能是FT4 處于相對充足狀態時，直接促進了胎兒宮內生長，同時也可使外周血管特別是胎盤血管阻力降低，從而使胎盤的營養運輸能力增加［24］，對于妊娠期甲狀腺激素軸與新生兒出生體質量的相關性與作用機制仍需進一步研究。但本研究未發現FT4、FT3、TSH 與巨大兒發生的相關性，考慮這些差異的原因可能是與研究納入的樣本量、孕期甲狀腺功能測定的時間窗口、甲狀腺激素的檢測試劑盒、碘攝入量等不同相關［25］。

三、巨大兒預測模型的建立

本研究建立了妊娠早期TFQI、2hPG、HbA1c三個因素聯合預測巨大兒發生的概率模型，預測模型的AUC 為0.818，具有良好的預測性能。結果表明，對于妊娠早期TFQI＜-0.24、孕中期75g OGTT 2hPG＞11.29 mmol/L，HbA1c＞5.25%的GDM 孕婦，應注意嚴格監測各項危險因素并及早干預，以預防巨大兒的發生。

本研究探索了TFQI 在GDM 孕婦中與巨大兒發生的關系，且排除了甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病及服用甲狀腺激素藥物帶來的影響，盡量減少影響因素。此外，本研究得出了妊娠早期TFQI、孕中期2hPG 和HbA1c 三者聯合預測巨大兒發生風險的模型。本研究的局限性有：（1）本研究為回顧性研究，結果需進一步前瞻性及大樣本、多中心研究驗證；（2）沒有收集到孕婦妊娠期體質量變化進行校正；（3）僅對妊娠早期的母體甲狀腺功能的單一測量并不能完全代表整個妊娠階段甲狀腺功能的水平，故對于妊娠期甲狀腺功能的縱向變化對于巨大兒發生的影響未能得出相應的結論。在今后的研究中，結果需要通過足夠樣本量的長期前瞻性隊列研究進一步驗證。