非布司他治療高尿酸血癥效果觀察

李春雷，王士朋

（張家口市第二醫院，河北 張家口 075000）

0 引言

高尿酸血癥是一種由于患者嘌呤代謝紊亂，進而引起血清中尿酸含量明顯升高的疾病。血清尿素升高會引起機體上一些疾病如痛風、2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病、慢性腎臟病等[1-2],所以將尿酸控制在安全范圍內是防止這類疾病產生的重要條件。目前市面上控制尿酸的藥物是黃嘌呤氧化酶抑制劑，因為藥物結構不同分為兩類，有代表性的藥物分別是別嘌醇和非布司他。別嘌醇由于會對腎臟產生損害，在臨床應用上使用受到限制[3-4]，而非布司他耐受性好，可用于輕、中度腎功能不全患者，被人們漸漸接受[5]。本研究通過血清尿酸（SUA）、尿素（UREA）、肌酐（Scr）、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NLRP3）、半胱天冬酶-1（Caspase-1）等指標評價非布司他治療高尿酸血癥的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部患者均為2017年5月到2020年10月到張家口市第二醫院門診及住院處治療的高尿酸血癥患者121例。甲組男37例，女3例，平均年齡（56.21±6.04）。乙組男38例，女1例，平均年齡（55.81±8.04）。丙組男40例，女2例，平均年齡（60.23±7.12）。納入標準：滿足《2016中國痛風診療指南》[6]中相關診斷標準；心腦肝腎等重要臟器功正常者，三組患者一般資料經統計學分析無顯著差異（P＞0.05）。本研究所有患者均簽署知情同意書。

1.2 所有患者入組后分別采集靜脈血2份，每份3mL，一份置于肝素鈉抗凝管中用于分離外周血單個核細胞；另一份置于促凝管中用于檢測SUA、UREA、Scr。

甲組：口服非布司他（江蘇萬邦，國藥準字H20130058），40 mg/次，1次/日。乙組：口服非布司他（規格同上），80 mg/次，1次/日。丙組：口服別嘌醇（浙江海正，國藥準字H33020771）治療，100 mg/次，3次/日。12周后再次采血進行檢測。

1.3 檢測方法

清晨空腹抽血，3000r/min離心5min，分離血清，測定血清SUA、UREA、Scr水平，嚴格按照說明書進行檢測。采用Western blot進行NLRP3、Caspase-1蛋白檢測。提取待測標本外周血單個核細胞總蛋白，用BCA法測定其濃度后進行SDS-PAGE 凝膠電泳、轉膜和免疫反應，之后采用ECL化學發光試劑顯色，放入凝膠成像儀中曝光，采用Gel-Pro分析軟件對顯影條帶進行分析。

1.4 統計學方法

使用SPSS 19.0進行統計分析。

三組組間治療前后、差值比較，符合正態分布采用單因素方差分析統計，不符合采用秩和檢驗。治療前、后及兩兩之間比較符合正態分布采用獨立t檢驗，不符合正態分布采用秩和檢驗。三組不良反應比較采用多樣本χ2檢驗。

所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P≤0.05認為差別有統計意義。

2 結果

2.1 患者治療前后指標變化

通 過 獨 立t檢 驗 三 組 治 療 前、后SUA、Scr、UREA、NLRP3、Caspase-1對比數據有顯著性差異(P＜0.05)。通過方差分析，治療前三組間SUA、Scr、UREA、NLRP3、Caspase-1比較無顯著差異（P＞0.05）。治療后三組間SUA、Scr、UREA、Caspase-1比較有顯著差異（P＞0.05）。NLRP3比較無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者治療前后指標比較

2.2 三組不良反應發生率比較

用藥不良反應有皮疹、胃腸道反應、誘發痛風性關節炎發作等。三組中甲、乙、丙三組都發生了胃腸道反應，乙組是唯一發生皮疹的，但也是誘發痛風性關節炎頻次最少的。而丙組胃腸道反應與誘發痛風性關節炎頻次都是最高的（見表2）。

表2 3組患者藥物不良反應比較

3 討論

高尿酸血癥是尿酸生成過多或排泄過少引起的疾病，多數無癥狀，一旦發作會引起痛風關節炎，給患者帶了極大地痛苦[7]，且高尿酸與心腦血管疾病、慢性腎病等的發病密切相關[8,9]。

非布司他和別嘌醇都是臨床上常用的降尿酸藥物，雖然兩種藥物都具有降尿酸作用，但是別嘌醇易失效且不良反應較大，而且別嘌醇對腎臟會造成損傷[10]，所以現在患者多選擇不良反應較小的非布司他。本研究發現在降尿酸效果上，三組均達到了降尿酸的作用，但乙組效果要明顯好于甲組，也優于丙組。在降低肌酐效果上丙組效果最好，甲組和乙組效果相近。在降低尿素效果上也是丙組效果最好，乙組效果最差。近年來有許多Caspase-1經典炎性小體在痛風性關節炎中作用的研究，Caspase-1屬于炎癥型，在固有免疫中發揮著重要的作用，其可通過與炎性體結合而發生激活，從而加工IL-1b和IL-18等炎癥因子使其成熟并釋放,在炎癥反應中起著核心調控作用。Caspase-1是唯一可以剪切IL-1b和IL-18前體產生活性細胞因子的Caspase，一般在機體出現炎癥反應時才會產生數值變動。NLRP3是核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族中的一員，是固有免疫識別受體之一。NLRP3炎癥小體是一種細胞內多蛋白復合物，作為炎癥反應關鍵的調節及轉錄因子，可誘導促炎因子的活化和釋放；還能通過識別細胞內外的危險信號，釋放促炎因子，誘發細胞焦亡。NLRP3、ASC和Caspase-1形成NLRP3經典炎性小體，參與炎癥反應的調控。一般情況下只有機體產生炎癥反應，NLRP3和Caspase-1才會產生變化，但本研究發現在機體尿酸水平偏高，但尚未達到痛風性關節炎水平時，NLRP3、Caspase-1數值明顯降低，但根據其他研究可知，一旦急性痛風性關節炎發作，Caspase-1與NLRP3會應激性升高[11-13]，所以說這兩個指標對預測是否會發生急性痛風性關節炎有一定作用。Caspase-1在三組治療后數據也是有差異的，乙組的治療效果要明顯好于甲組，也優于丙組。而NLRP3三組治療后并未出現組間差異。綜合以上結果可以看出，乙組的治療效果是三組中最優的。

從不良反應發生率上看我們可以發現，誘發關節炎發作與胃腸道反應發生率最小的是乙組，但是只有乙組有皮疹的發生。丙組誘發關節炎發作與胃腸道反應在三組中最為嚴重。

綜上所述，非布司他與別嘌醇均為有效與安全的降酸藥物，但非布司他的效果與安全性好于別嘌醇，且非布司他80 mg/次，1次/日的服用方式最佳。