感染和凝血相關指標在診斷慢性關節假體周圍感染中的價值

張永超， 黃金承， 張新安， 劉云濤， 連鴻凱

關節假體周圍感染(prosthetic joint infection,PJI)是嚴重的關節置換術后并發癥，術前抗生素的使用、生物膜的形成以及低毒力病原菌感染等原因均會增加慢性PJI的診斷難度。傳統血液學指標C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)和紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)被廣泛應用于PJI的診斷，其在2013年歐洲骨與關節感染協會的國際共識會議(International Consensus Meeting,ICM)上通過的PJI診斷標準中作為次要標準出現[1]。纖維蛋白原(fibrinogen,FBG)和D-二聚體(D-dimer)參與了感染、炎癥和凝血系統的相互作用[2-3]。近年來的研究也凸顯了FBG在診斷感染性疾病中的價值，包括慢性侵襲性牙周炎和敗血癥[4]。另外，D-dimer也被用作診斷兒童尿路感染的指標，但診斷價值不如CRP[5]。急性感染期血小板(platelet，PLT)增多可能是炎癥介質白介素-1和白介素-6等對骨髓細胞的刺激作用造成的[6]。在感染活動期，PLT增高時平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)降低，這也提示PLT和MPV具有診斷感染的潛力[7]。鑒此，本研究旨在比較CRP、ESR、FBG、D-dimer和PLT等血液學指標對慢性PJI的診斷效力，為慢性PJI的臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年10月至2021年1月鄭州大學附屬鄭州中心醫院收治并完成初次關節置換術的149例患者資料。根據術后出現慢性PJI情況分為慢性PJI組(47例)和無感染對照組(102例)，兩組年齡、性別、手術關節等基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)病歷資料完整；(2)因骨性關節炎達到關節置換要求，初次接受關節置換；(3)患者入院檢查前3個月內未進行其他手術。排除標準：(1)合并有血栓性疾病和其他導致凝血和纖溶異常的疾病，以及其他血液疾??；(2)有明顯的皮下血腫和瘀斑；(3)合并嚴重的肝、腎、脾臟疾??；(4)合并自身免疫病、糖尿病和嚴重的心腦血管??；(5)合并惡性腫瘤疾??；(6)除假體周圍外有身體其他部位的感染；(7)因關節假體周圍骨折導致凝血和炎癥指標的變化者；(8)入院2周前存在創傷或關節脫位史者；(9)術前2周使用抗生素治療者；(10)術后發生急性PJI患者。

1.3PJI診斷標準 依據2013年歐洲骨與關節感染協會的ICM通過的PJI診斷標準[1]，急性PJI指術后6周內發生的PJI，慢性PJI是指術后6周以后發生的PJI。PJI的診斷至少需要滿足以下2項主要標準中的1項或者5項次要標準中的3項。(1)主要標準：①存在與假體相通的竇道；②至少2次關節假體周圍組織培養出同一病原菌。(2)次要標準：①CRP、ESR升高，急性PJI的CRP>100 mg/L，ESR不用于診斷急性PJI，慢性PJI的CRP>10 mg/L或ESR>30 mm/h；②滑膜液白細胞計數升高或者白細胞酯酶條帶檢測陽性，急性PJI白細胞計數>10 000/ml，慢性PJI白細胞計數>3 000/ml；③滑膜液中多形核中性粒細胞百分比升高，急性PJI>90%，慢性PJI>80%；④關節假體周圍組織學檢查陽性；⑤單次關節假體周圍組織培養陽性。本研究以接受初次關節置換后3個月到1年復查未發現感染跡象的患者為無感染對照組，以上述慢性PJI診斷的患者為慢性PJI組。

1.4資料收集 通過醫院病歷系統收集研究對象的一般臨床資料，包括性別、年齡、手術關節以及關節置換術后的血液生化檢查復查結果等。CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT和MPV水平的檢測在我院檢驗科實驗室進行，所涉及的標本類型、儀器、試劑盒見表2。

表2 血生化指標檢測方法情況

2 結果

2.1兩組關節置換術后血液學指標復查結果比較

在關節置換術后，慢性PJI組CRP、ESR、FBG、D-dimer、PLT和PLT/MPV的水平高于無感染對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組關節置換術后血液學指標復查結果比較[M(P25，P75)]

2.2CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT/MPV診斷慢性PJI的ROC分析結果 ROC分析結果顯示，CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT/MPV均具有診斷慢性PJI的價值(P<0.05)，其中以CRP指標的診斷價值較高(AUC=0.892)，見圖1、表4。進一步分析顯示，CRP、ESR、FBG和D-dimer在診斷慢性PJI方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，CRP、ESR、FBG和D-dimer的診斷效能顯著高于PLT、PLT/MPV(P<0.05)。見表5。但是，CRP、ESR、FBG和PLT/MPV診斷慢性PJI的截斷值均在正常值范圍內，提示臨床難以據此排除慢性PJI的可能，而D-dimer的截斷值高于正常值范圍，提示其在診斷慢性PJI上更具指導意義。

圖1 CRP、ESR、FBG、D-dimer、PLT和PLT/MPV診斷慢性PJI的ROC曲線圖

表4 血液CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT和PLT/MPV診斷PJI的診斷效力

表5 血液CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT和PLT/MPV診斷PJI時AUC的兩兩比較

3 討論

3.1PJI的診斷需要綜合臨床表現和實驗室檢查結果。目前，關節液16S rRNA實時定量PCR和宏基因組檢測技術已經應用于PJI診斷，且獲得良好的診斷效力[9-10]。而常規的血液學指標在PJI診斷方面也具有較好的價值。FBG可抑制感染細菌，尤其是金色葡萄球菌的生長及其在宿主體內的傳播，而約30%的PJI是由金色葡萄球菌感染導致的[11]。Klim等[12]的一項研究顯示，FBG診斷PJI的截斷值為5.19 g/L，靈敏度為0.90，特異度為0.34。這與本研究結果有所差異，考慮是本研究排除了合并糖尿病和心腦血管疾病的患者導致的。而與本研究納入和排除標準相似的文獻報道[13-14]的研究結果與本研究相似，提示FBG對PJI的診斷效力與經典的CRP和ESR指標相似。

3.2血液D-dimer通常在感染、手術、創傷和出血等臨床事件中會出現升高。FBG形成纖維蛋白之后被纖溶酶降解生成D-dimer，因此FBG和D-dimer在診斷PJI方面均具有較好的效能[15]。在2018年最新的關于髖膝關節假體周圍感染的診斷標準中，D-dimer和CRP作為2分的次要診斷標準出現，ESR僅有1分，說明D-dimer指標受到了更多的重視[16]。Shahi等[17]的一項研究顯示，D-dimer診斷PJI的截斷值為0.85 mg/L時，其靈敏度為0.89，特異度為0.93，優于ESR和CRP指標。但也有研究[18]認為D-dimer對PJI的診斷的價值有限，其效能不如ESR和CRP。本研究結果顯示，D-dimer與ESR、CRP和FBG在診斷PJI方面的效能相當，且D-dimer的截斷值高于正常值范圍，提示其在診斷慢性PJI上更具指導意義。上述研究結果的差異可能是由于樣本量和診斷標準的差異造成的，本研究采用的是2013年ICM診斷PJI的標準，而Shahi等[17]的研究采用的是2011年美國骨與肌肉感染的診斷標準。

3.3當出現感染時，PLT可受到細菌的活化，與中性粒細胞一起參與對細菌的清除，且PLT可產生對金黃色葡萄球菌有效的抗菌肽[19]。與本研究結果相似，Paiuk等[20]的研究指出，PLT/MPV可用于診斷PJI，其截斷值為31.70，靈敏度為0.481，特異度為0.809，且聯合PLT/MPV、ESR和CRP指標可提高診斷PJI的效能。而Xu等[14]的研究則顯示，對于無凝血合并癥的患者，PLT診斷PJI的最佳閾值為221×109/L，靈敏度為0.575，特異度為0.831?？紤]慢性PJI組PLT水平與無感染對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。且進一步分析顯示PLT和PLT/MPV對慢性PJI的診斷效能不如ESR、CRP、FBG和D-dimer指標，臨床指導意義比較受限。

3.4本研究為回顧性研究，研究結論存在著一些局限性：(1)嚴格的納入和排除標準導致納入病例較少，將合并自身免疫病、糖尿病和心腦血管病患者排除可能也限制了所得結論在實際臨床工作中的指導意義；(2)收集的病例均為術前2周內未使用抗生素的患者，使用抗生素對上述診斷指標造成的影響仍需進一步研究。

綜上所述，在慢性PJI的診斷中，FBG、D-dimer、ESR和CRP的診斷效能相當，PLT和PLT/MPV診斷慢性PJI的價值有限。D-dimer的截斷值高于正常值范圍，提示其在診斷慢性PJI上更具指導意義。