中醫藥治療癲癇的系統評價/Meta分析的再評價

★ 盧靜靜 許貞 李磊 劉飛祥 張懷亮（河南中醫藥大學第一附屬醫院 鄭州 450000）

癲癇是一種常見的慢性腦部疾病，由大腦神經元的過度放電引起，具有反復性、發作性、短暫性等特點。癲癇作為神經內科第二大疾?。?］，全球有7 000多萬人因癲癇處在社會大眾的偏見帶來的陰霾中，嚴重影響其心理狀態及生活質量［2］。本病屬中醫學“癇證”范疇，俗稱“羊癇風”，病理因素多以“痰、瘀”為主。西醫治療癲癇主要有苯妥英鈉、卡馬西平等抗癲癇藥物、手術治療、基因和細胞移植治療等方法，但因副作用大、費用高，臨床運用受到一定限制［3］。中醫藥在辨證論治的基礎上無論是服用中藥或針灸治療均有顯著效果，價格低廉、副作用小、作用持久穩定［4-5］。

近年來，中醫藥研究領域百花齊放，學術爭鳴，多篇基于隨機對照試驗的中醫藥治療癲癇臨床療效的系統評價不斷涌現出來，肯定了中醫藥治療癲癇在臨床療效及安全性方面的優勢。但多個系統評價納入中醫藥療法種類多樣，診斷標準不甚統一，導致文獻質量參差不齊，目前尚缺乏中醫藥治療癲癇的系統評價/Meta分析的再評價。鑒于此，本研究對中醫藥治療癲癇的系統評價進行再評價，評估其納入研究的方法學質量及其結論的可靠程度，為臨床應用提供可靠的證據支持，從而為癲癇的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：納入基于隨機對照試驗公開發表的關于中醫藥治療癲癇的系統評價/Meta分析，語言限中、英文；（2）研究對象：原始研究對象包括原發性癲癇、卒中后癲癇、外傷后癲癇、癲癇持續狀態、未分類癲癇、小兒癲癇等，符合癲癇的診斷標準，其年齡、性別、病情輕重程度、發病誘因等均不限；（3）干預措施：試驗組采用中醫藥療法為主，包括中藥（中藥湯劑、中成藥、單味藥等）、針灸(針刺、電針、穴位埋線等)、針藥結合等，對照組僅采用常規有效的抗癲癇藥物西藥或空白對照；（4）結局指標：包括總有效率、顯效率、腦電圖改善率、病死率、發作時間減少、發作次數控制、腦電圖局灶性放電頻數、中醫證候積分、不良反應等在內的文獻中所有指標。

1.1.2 排除標準 （1）重復發表的文獻（保留其最早發表、數據最全的一篇）；（2）因文獻數據缺失而無法提取有效數據的文獻；（3）會議論文；（4）動物實驗類文獻；（5）關于系統評價/Meta分析的質量評價和綜述性文章。

1.2 檢索策略 本研究在線全面檢索中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據（WanFang Data）、PubMed、Webof Science數據庫自建庫至2020年2月公開發表的有關中醫藥治療癲癇的系統評價/Meta分析，中文檢索詞包括：癲癇、癇證、系統評價、Meta分析、薈萃分析、循證評價等，英文檢索詞包括：epilepsy、XianZheng、systematic review、meta-analysis、evidence-based evaluation等，檢索方式為主題詞與自由詞相結合，并依據具體數據庫特征調整不同的檢索策略以免遺漏。

1.3 資料提取與質量評價 首先由兩位研究者分別依據文獻納排標準，獨立進行文獻的篩選及數據的摘取工作，后進行交叉核對，所遇分歧由第三位評價者協助處理，提取文獻內容時應首先設計好資料提取表格，其中包含文章標題、作者、發表年份、納入病例數、納入標準、干預措施、結局指標、質量評價方法及結論等內容。方法學質量及證據質量評價則分別采用AMSTAR量表［6］以及GRADE系統［7-8］由兩位研究者獨立進行，為盡量確保評價客觀公正，兩者交叉核對，并由第三方處理評價過程中的爭議。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初檢出文獻2 311篇，經Note Express查重后，排除其中684篇重復文獻，閱讀標題、摘要后排除非系統評價/Meta分析文獻669篇，涉及其他疾病種類文章73篇，動物實驗7篇，干預措施為不同西藥、西藥與安慰劑對照等不符合納入標準的文獻850篇。納入的28篇文獻中，經閱讀全文后，排除中英文重復的文章1篇、僅含有會議摘要的系統評價3篇、期刊論文與碩博論文重復1篇、綜述類文章2篇、非完全基于隨機對照的文章4篇、包含不同中醫藥療法比較的文章2篇，最終納入文章15篇。

2.2 納入文獻的基本特征 本研究所納入的15篇系統評價/Meta分析，全部為中文文獻，其中12篇［9-14,18-23］為期刊發表論文，3篇［15-17］為碩士學位論文。治療措施分為：中藥+西藥vs西藥，中藥vs西藥對照/安慰劑，中藥or針灸or外治法vs西藥等，15篇研究中有10篇［9-12,14-15,19,21,23］運用Jadad量表，5篇［13,16,18,20,22］采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入的RCT研究進行質量評價。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

（續表）

2.3 納入文獻的方法學質量評價 本研究所納入文獻的方法學質量評價采用AMSTAR量表［6］逐個條目進行評分，所有研究的方法學質量評價分值均在2~8分之間，其中1篇得分為4分，屬低質量；其余分值均在5~8分之間，為中等質量；無9分及以上高質量研究。15個研究均未在相關網站進行注冊，同時排除的研究文獻的清單均未提供，僅有1篇［12］研究提及可能存在相關利益沖突；4篇［9,11,14,18］研究對資料的提取不具有可重復性故而無法核實是否查全；4篇［9,11,12,17］研究僅檢索中文數據庫，文獻檢索不全面；只有3篇研究［11,16,20］在納入標準中考慮到文獻的發表情況，其他研究納入標準中均未說明是否考慮灰色文獻；僅有1篇［9］研究未對發表偏倚進行評估。見表2。

表2 中醫藥治療癲癇系統評價/Meta分析文獻的AMSTAR量表評分結果

2.4 證據質量分級 應用GRADE工具對納入本研究的15篇系統評價/Meta分析的證據質量進行分級評定，共包含38個結局指標，其中中級質量的結局指標僅有9個，其余指標質量均為低或極低，其中總有效率、顯效率、不良反應、腦電圖改善率為主要中級質量結局指標。見表3。

表3 中醫藥治療癲癇系統評價/Meta分析文獻的GRADE證據質量分級結果

2.5 主要觀察指標及療效評價

2.5.1 總有效率 9篇［9-13,15-16,19,21,23］文獻顯示出中醫藥治療癲癇在總有效率方面占優勢，治療組包含單純中藥如柴胡疏肝散加減、定癇湯加減、熄風止痙法或聯合西藥治療癲癇，具體結果如下：中西醫結合治療總有效率優于西醫對照治療組［OR=5.11，95 %CI（3.74，6.97）；OR=4.28，95 %CI（2.80，6.55）；OR=3.12，95 %CI（2.26，4.30）；OR=5.17，95 %CI（3.02，8.82）］［9-10,12,19］。中藥聯合西藥治療對多種原因引起的癲癇療效均優于單純西藥組［Z=6.32，95 %CI（1.97，3.63）；Z=5.34，95 %CI（3.04，11.04）；Z=4.19，95 %CI（1.88，5.67）；Z=4.75，95 %CI（1.94，4.94）；Z=2.95，95 %CI（1.70，13.99）；Z=8.45，95 %CI（2.56，4.52）］［23］。單純中藥組治療癲癇總有效率優于西藥組有效率［OR=4.68，95 %CI（3.52，6.231）；OR=4.12，95 %CI（3.55，4.80）；OR=2.47，95 %CI（1.66，3.66）］［11-12,21］。柴胡疏肝湯加減治療癲癇的有效性較對照西藥組具有優勢［RR=1.49，95 %CI（1.17，1.89），P=0.001］［13］。 利用熄風止痙法治療小兒癲癇總體有效率優于西藥對照組［RR=1.27，95 %CI（1.19，1.34）］［16］。

2.5.2 腦電圖改善率 7篇［13-14,16-17,20-21,23］文獻分析了中醫藥對癲癇患者腦電圖改善的效果，具體如下：柴胡疏肝湯加減對腦電圖改善率優于常規抗癲癇西藥組［RR=1.45，95 %CI（1.21，1.75），P＜0.001］。中西醫結合治療能有效改善難治性癲癇患者的腦電圖異常［OR=0.38，95 %CI（0.24，0.6）；OR=4.10，95 %CI（1.99，8.43）；Z=5.00，95 %CI（1.62，3.00）］。熄風止痙法治療小兒癲癇腦電圖好轉方面優于抗癲癇西藥組［RR=1.28，95 %CI（1.08，1.51）］。與抗癲癇藥治療相比，定癇湯加減聯合抗癲癇藥治療前后腦電圖改善率方面具有統計學意義［OR=7.05，95 %CI（1.19，41.66）］。單純中藥治療小兒癲癇相比西藥對照在改善腦電圖有效率方面更占優勢［OR=1.77，95 %CI（1.35，2.31），P＜0.000 1］。

2.5.3 顯效率 3篇［16,20,22］文獻對中醫藥治療癲癇的顯效率進行了分析評價，評價結果均顯示中醫藥治療癲癇的顯效率優于對照組干預措施，具體如下：熄風止痙法與常規西藥相比能有效減少癲癇患者的發作頻率［OR=3.69，95 %CI（1.53，8.92），P=0.004］。定癇湯加減聯合丙戊酸鈉或卡馬西平治療癲癇的顯效率優于抗癲癇藥組［OR=1.96，95 %CI（1.16，3.29）；OR=2.75，95 %CI（1.59，4.75）］。穴位埋線治療癲癇前后發作頻次減少75 %的病例數少于西藥組I2=41 %（P＜0.000 01），差異具有統計學意義。

2.5.4 中醫證候積分 僅有一項［16］研究評價了中醫證候積分且為陰性結果，熄風止痙法相比常規西藥治療癲癇在中醫證侯療效方面無優勢［RR=1.13，95 %CI（0.92，1.39），P=0.23］。

2.5.5 不良反應 6篇研究［10,13-16,20］對不良反應進行了評價，其中3篇［14-16］為陰性結果：①在不良反應發生率方面，熄風止痙法與抗癲癇西藥治療小兒癲癇不存在明顯差異［RR=0.27，95 %CI（0.03，2.49），P=0.25］。②中西醫結合治療難治性癲癇在不良反應這一指標上與單純西藥相比差異無統計學意義（P＞0.05）。③中西醫結合治療與西醫普通治療腦卒中后癲癇相比產生頭暈惡心、犯困等副作用的差異無統計學意義［Z=1.56，RR=0.35，95 %CI（0.15，1.26），P＞0.05］。聯合應用醒腦靜注射液能夠減少治療過程中可能出現的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等不良反應［OR=0.47，95 %C（I0.29，0.73）］［10］。柴胡疏肝湯加減聯合抗癲癇藥物在減少胃腸道不適、頭暈發生率方面優于對照組，而在嗜睡發生率方面無明顯差異［RR=0.47，95 %CI（0.20，1.08）；RR=0.41，95 %CI（0.19，0.90）；RR=0.94，95 %CI（0.42，2.11），P=0.89］［13］。定癇湯加減聯合抗癲癇藥物在減輕消化、神經系統及肝腎功能不良反應發生率方面優于單純抗癲癇藥物組［OR=0.29，95 %CI（0.15，0.57）；OR=0.19，95 %CI（0.10，0.37）；OR=0.29，95 %CI（0.12，0.70）］，而在減輕血液系統、皮疹不良反應發生率方面無明顯差異［OR=0.47，95 %CI（0.11，1.93）；OR=0.22，95 %CI（0.04，1.35）］［20］。

3 討論

3.1 中醫藥治療癲癇的療效 系統評價被認為是循證醫學中最可靠、最科學的高級別證據，每年新發表的系統評價數以千計，但缺乏能為臨床決策提供科學依據的高質量系統評價分析［24-25］，本研究納入的15篇文獻發表在2006年—2019年，近5年研究達半數以上，表明目前臨床中關于中醫藥治療癲癇的研究處于上升趨勢；因其復雜及難治的特點，其中有關中西醫聯合治療癲癇方面的研究占多數。從本次納入的15篇中醫藥治療癲癇系統評價的資料來看，可以肯定中醫藥治療癲癇的療效。但原始臨床研究的研究設計方法可能存在不嚴謹的問題，也會對此結論產生影響。

3.2 中醫藥治療癲癇的方法學質量有待提高 所納入的15篇中醫藥治療癲癇系統評價的方法學質量評價AMSTAR條目得分表明，所有文獻均為低質量及中等質量文章，只有將系統評價文獻的方法學質量提高，方能更好地為臨床決策提供證據支持。納入的所有研究均未注冊，可能會使系統評價的嚴謹性遭到質疑。僅有20 %的研究考慮了文獻的發表情況，可能會遺漏相關研究信息導致發表偏倚的產生，降低研究結果的真實、可靠度；90 %以上研究未說明相關利益沖突，可能存在的潛在利益沖突將會影響研究結果的客觀性，排除的文獻清單在所納入的研究中均未提及，僅對研究的特征進行了描述，使得研究者在判斷證據實用性及臨床異質性的過程中產生偏差。

3.3 中醫藥治療癲癇的證據強度較低 通過GRADE系統工具對納入研究中包含的所有結局指標進行證據質量分級，結果顯示：中級質量的結局指標僅有9個，其余指標質量分級均為低或極低級，因此，所納入研究得出的結論證據支持不足，科學性有待考證，難以為中醫藥治療本病進行推廣提供支持。本研究體現在分組方法、隨機化隱藏方式、盲法實施等方面的局限性是降級的主要原因。同時由于研究對象、干預措施、對照措施和結局指標的不同所表現出來的異質性，以及由于文獻檢索不全面、納排標準不統一、納入研究的結局指標較少存在發表偏倚的可能性亦是降級的常見因素。9個中級質量結局指標表明單純中藥或中西醫結合治療癲癇在總有效率、顯效率、不良反應發生率及腦電圖改善率方面優于常規抗癲癇藥。然而因為所納入的研究對象并非完全一致，診斷標準不盡相同，降低了質量可信度，因此，為彰顯中醫藥治療癲癇的優勢，進一步為臨床一線應用、指南制定提供證據參考，仍需要更多高質量的科學研究的支持。

3.4 本研究的局限性 本研究的局限性主要包括：①研究人員在利用GRADE工具對證據質量進行評價時存在主觀性，可能因判斷不同導致偏倚從而影響評價結果；②文獻檢索存在局限性：僅檢索了電子文獻數據庫，未進行紙質雜志的搜索，可能會因為漏檢而產生選擇性偏倚；③納入的研究干預措施復雜多樣、結局指標不盡相同，因此，本研究未進行定量合并與分析，僅按原文結論進行描述。