四妙解毒片對非小細胞肺癌化療后癌因性疲乏及免疫功能的影響

★ 劉林濤 張扶莉（西安市中醫醫院 西安 711021）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床最常見的惡性腫瘤之一。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是伴隨NSCLC患者最常見的一種并發癥，主要表現為一種主觀的痛苦及疲憊感，并和軀體、情感及認知有關，嚴重影響患者生活質量［1］。其發病率約為 25 %~99 %［2-3］?，F代醫學尚未明確CRF的病因及發病機制，且缺乏有效的干預手段［4］。中醫藥在調整腫瘤患者的整體狀態、改善臨床癥狀等方面具有一定的優勢［5］。近年來，本課題組通過臨床研究證實，四妙解毒片在改善NSCLC患者機體造血功能、減輕化療反應、提高患者T淋巴細胞亞群水平從而增強機體免疫力方面有顯著效果?，F將有關結果總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 西安市中醫院門診及住院病人經病理診斷為原發性肺癌，接受過化療且前次化療后第7~10 d，BFI量表評分［6］≥4分的患者共120例。

1.2 納入標準 ①符合原發性肺癌診斷標準，經細胞或組織病理學確診為非小細胞肺癌；②接受過化療；③前次化療后第7~10d BFI量表評分≥4分；④年齡＞18歲，性別不限；⑤PS＞2分，預計生存期≥3個月；⑥無認知障礙，依從性好，愿意接受調查，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①從首次化療起至接受調查時止，期間曾接受手術、放射治療及生物治療者；②血紅蛋白＜90 g/L）；③合并其它原發腫瘤或有心、肝、腎和造血系統等嚴重疾病及感染者；④存在精神疾病及認知障礙者；⑤既往對本研究方案中中藥過敏者。

1.4 一般資料 符合上述診斷標準及納入標準的患者依照隨機數字表法按1∶1的比例區分為兩組，觀察組及對照組各60例。治療前兩組患者在年齡、性別、腫瘤分期等方面，基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較 例

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 基礎治療：根據患者一般情況予健康宣教、心理疏導、專業護理、運動指導（包括運動時間、運動強度、運動方式等）、止痛（個體化選擇用藥）、糾正水、電解質紊亂、營養支持等治療。

1.5.2 觀察組 基礎治療聯合口服四妙解毒片（由黃芪、太子參、郁金、山慈菇、姜黃、麥冬、威靈仙、薏苡仁、仙鶴草、山楂組成，由西安市中醫醫院藥劑科提供；每瓶100粒），口服，每次4粒，每日3次，連服4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 癌因性疲乏 采用癌因性疲乏量表（CFS）［6］與簡易疲乏量表（BFI）評估四妙解毒片治療癌因性疲乏的臨床療效。CFS量表包括軀體、情感、認知3個維度，共15個條目，每個條目按照5級評分法，對應 0~4分，總分為60 分，分數越高表示疲乏越嚴重。BFI量表采用線段評分法，1~3分表示輕度疲乏，4~6分表示中度疲乏，7~10 分表示重度疲乏。

1.6.2 免疫功能 治療前后用流式細胞儀檢測患者血清中T淋巴細胞亞群［CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16（NK）、CD19+］水平。

1.7 統計學方法 使用SPSS 21.0統計軟件進行統計分析。計量資料用（）表示，計量資料組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間用t檢驗或者方差分析，不符合正態性和方差齊性者采用校正t檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗，計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CFS與BFI量表評分變化情況 組內比較，觀察組CFS評分中的軀體維度及總分明顯降低（P＜0.05），BFI評分降低（P＜0.05）；對照組CFS評分中的軀體維度及總分明顯降低（P＜0.05）。組間比較，觀察組軀體維度、情感維度、總分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組CFS與BFI量表評分變化情況比較（，n=60） 分

表2 兩組CFS與BFI量表評分變化情況比較（，n=60） 分

注：組內治療后比較，*P＜0.05 ；組間治療后比較，#P＜0.05。

組別 時間點 CFS評分 總分 BFI評分軀體 情感 認知觀察組 治療前 17.12±5.21 10.08±2.73 8.78±2.30 35.98±6.90 5.62±2.00治療后 13.48±2.43*# 6.77±1.03*# 7.75±2.75 28.00±4.05*# 3.60±1.45*#對照組 治療前 17.25±4.11 9.02±3.07 9.22±1.76 35.48±5.08 5.62±1.88治療后 15.22±3.72* 7.57±1.08* 8.43±2.12 31.22±4.13* 4.15±1.54*

2.2 T淋巴細胞水平情況 組內比較，觀察組CD3+、CD4+、CD8+水平明顯升高（P＜0.05）；對照組CD3+、CD8+水平升高（P＜0.05）。組間比較，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16（NK）水平明顯高于對照組（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組免疫功能相關指標變化情況比較（，n=60）

表3 兩組免疫功能相關指標變化情況比較（，n=60）

注：組內治療后比較，*P＜0.05；組間治療后比較，#P＜0.05。

組別 時間點 CD3+ CD4+ CD8+ CD56+16（NK） CD19+觀察組 治療前 64.42±10.96 37.84±7.70 22.70±6.95 18.94±8.77 13.75±6.10治療后 71.18±6.02*# 43.18±7.48*# 32.01±6.32*# 22.73±8.75*# 12.20±6.35對照組 治療前 62.79±7.30 31.53±9.46 21.97±9.06 18.21±8.48 12.15±5.75治療后 66.60±7.95* 39.19±8.08* 27.29±6.72* 17.08±7.83 12.36±4.81

3 討論

非小細胞肺癌是原發性支氣管肺癌最常見的組織學類型，由于其起病隱匿，進展迅速，早期臨床表現不典型，多數患者就診時已屬于中晚期，失去手術機會，5年生存率僅16.1 %，預后極差［7-8］?；熂胺暖煶蔀樽畛Ｒ姷闹委熓侄?。然而研究表明，多次化療都會對患者造成惡性的身心刺激，導致其出現焦慮、抑郁等不良情緒；而體力和精神上的消耗，又會使患者產生一種不同尋常的、持久性的、主觀的勞累感，干擾機體的正常功能，這一組臨床癥狀稱為癌因性疲乏［9］。CRF病因及發病機制尚不明確，目前認為可能和化療手段，疾病本身、免疫狀態、細胞因子、心理精神狀態以及社會環境等有關［10］?，F代醫學主要通過運動、心理干預及膳食補充來針對性治療，缺乏特異性藥物，盡管證據表明皮質類固醇可能改善與癌癥相關的疲勞，但其安全性尚未得到證實，目前只限于終末期癌癥疲乏者［11］。中醫學認為癌因性疲乏是機體陰平陽秘的生理平衡遭到破壞而發生的一種陰陽失調。CRF患者所表現出來的精力疲乏，身體虛弱，記憶力減退，情志抑郁以及嗜睡等中醫證候特點，均符合屬中醫“虛勞”范疇。故以虛勞論治，收效較佳。虛勞不外乎有先天不足和后天失調之分。腎為“先天之本”，腎藏精，主骨生髓，腎的精氣是臟腑氣血陰陽之根本，癌癥本身是慢性長期消耗氣血的過程，若久病及腎，也會引起神疲乏力等癥狀。脾為“后天之本”，主運化，統攝血液。在體合肉，主四肢，為氣血化生之源。CRF患者多經過手術、放化療等西醫治療手段，損傷脾胃，耗傷氣血，脾胃失運，氣血化生乏源，五臟生理功能皆受影響，臟腑虧虛日久，勢必導致痰、濕、瘀、毒等實邪的產生，引起疲倦乏力等癥狀。

四妙解毒片為我院的自制藥，為西安市名中醫、西安市中醫醫院腫瘤科主任薛陸軍根據腫瘤患者術后、放化療后氣血不足，存在實邪內傷的病理基礎所得的經驗方。四妙解毒片主要由黃芪、太子參、薏苡仁、仙鶴草、郁金、山慈菇、姜黃、麥冬、威靈仙、焦山楂組成，具有益氣扶正，活血散結之功效。其中生黃芪味甘，歸脾肺經，功效扶正益氣；太子參味甘微苦，歸脾肺經，功效益氣養陰生津，氣陰雙補，二者共為君藥。仙鶴草苦澀平，歸心肝經，解毒補虛；生薏苡仁甘淡微寒，歸脾胃肺經，功效健脾利濕；麥冬苦，歸心肺胃經，功效養陰潤肺生津，三藥共為臣藥。姜黃辛苦溫，歸肝脾經，功效活血散結、行氣止痛；郁金辛苦寒，歸肝膽心經，功效氣化瘀，清心解郁；山慈菇甘辛寒，歸肝胃經，功效清熱解毒、散結消癰；威靈仙辛咸溫，歸膀胱經，功效通經活絡、祛風除濕；焦山楂酸甘微溫，歸脾胃肝經，功效消食健胃，行氣散瘀。上藥共為佐使，共湊活血散結、健脾和胃之效?，F代藥理學研究證實四妙解毒片中多種藥物成分具有抗腫瘤、抗疲勞、增強免疫的作用［12-15］。本課題組前期的臨床研究已證實其能減輕化療毒副反應，改善機體造血功能，增強機體免疫力，提高患者生活質量［16-17］。本研究基于前期的臨床研究基礎，通過觀察四妙解毒片對患者CRF的臨床療效及免疫相關指標的影響，進一步探討四妙解毒片治療CRF的有效性及安全性，為四妙解毒片治療CRF提供理論依據，以便后期進行更加深入的研究。

本研究中，對照組與觀察組CFS評分中的軀體、情感及總疲乏程度在治療后得到改善（P＜0.05），并且觀察組明顯優于對照組（P＜0.05），而對認知維度無明顯改善（P＞0.05）。推測在以含鉑方案為主的中晚期NSCLC治療對軀體中樞神經系統影響甚小，而認知維度的改變和中樞神經系統密切相關。本研究表明，針對癌因性疲乏所表現出的精力疲乏，身體虛弱，情志抑郁等癥候特點。四妙解毒片確可通過調整人體陰陽平衡，振奮人體正氣，祛除痰、濕、瘀、毒等實邪進而改善患者的整體機能。本研究中，觀察組及對照組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16 （NK）水平升高（P＜0.05） ，觀察組升高水平明顯高于對照組（P＜0.05）。推測可能是本方中所含黃芪甲苷、多糖成分等不僅激活了T淋巴細胞，也激活了NK細胞的殺傷力，進而增強了患者的免疫功能。本研究中，對照組治療后的軀體、總疲乏程度得到改善（P＜0.05），T細胞亞群水平較前升高（P＜0.05），推測心理疏導、綜合護理、止痛、營養支持等綜合治療可以幫助患者消除負面情緒、減輕痛苦及提高軀體的舒適程度，從而對改善CRF和升高外周血T細胞亞群水平有一定積極作用。但是在聯合口服四妙解毒片后，這一積極作用明顯加強。

綜上，四妙解毒片可以使化療后非小細胞肺癌患者的癌因性疲乏程度得到有效改善，提高其外周血淋巴細胞水平，增強免疫功能，進而提高患者的預后及生存質量。