運用癌毒病機理論辨治蕈樣肉芽腫

陳曉麗 于慧 孔祥圖 代興斌 徐小夢 倪海雯

摘要 目的：闡述國醫大師周仲瑛教授癌毒病機理論指導下蕈樣肉芽腫的病因病機及辨證治療。方法：基于癌毒病機理論對蕈樣肉芽腫的病因病機及辨證治療進行系統闡釋，回顧目前西醫治療的現狀及難點，結合具體病案論述中西結合治療的辨證思路。結果：對疾病早期患者采用以皮膚為靶向的局部治療，中醫辨證多為風熱，以祛風清熱、涼血解毒為主要治法。隨著疾病的進展，采用全身系統治療為主，病機屬虛實夾雜，以益氣養陰、涼血解毒為主要治法。結論：蕈樣肉芽腫早期診斷困難，確診主要依靠病理形態學及免疫組織化學。西藥綜合治療效果不理想，中醫治療結合癌毒病機理論，分期分階段緊扣核心病機，可有效控制癥狀，提高患者生命質量。

關鍵詞 癌毒病機理論;蕈樣肉芽腫;辨證論治;病因病機;皮膚T細胞淋巴瘤;中西醫結合;中醫;療效

Analysis of Syndrome Differentiation and Treatment for Mycosis Fungoidesby Pathogenesis Theory of Cancerous Toxin

CHEN Xiaoli1，YU Hui1，KONG Xiangtu1，DAI Xingbin1，XU Xiaomeng2，NI Haiwen1

（1 Department of Hematology，Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine/Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China; 2 The First Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China）

Abstract Objective：To narrate the etiology，pathogenesis and syndrome differentiation of the treatment of mycosis fungoides（MF） by ZHOU Zhongying（National TCM Master）′s pathogenesis theory of cancerous toxin.Methods：The pathogenesis and the treatment of MF were systematically expounded based on pathogenesis theory of cancerous toxin.We reviewed the current status and difficulties of Western medicine treatment，and discussed the syndrome differentiation thinking of integrated Chinese and Western medicine combined with specific cases.Results：Patients in early stages of MF were treated with skin-directed therapies.While the TCM syndrome differentiation was based on wind-heat type，and the therapeutic method was focused on wind-expelling，heat-clearing，cooling blood and detoxification.Systemic treatment is mainly used in the advanced stage of the disease.The pathogenesis belonged to a mixture of deficiency and excess，and treated with supplementing qi，nourishing yin，cooling blood and detoxification.Conclusion：Early diagnosis of MF is difficult，and the diagnosis mainly depends on pathomorphology and immune tissue chemotherapy.The comprehensive treatment effect of Western medicine is not satisfactory.TCM treatment combined with the theory of cancer virus pathogenesis，closely focusing on the core pathogenesis in stages，can effectively control symptoms and improve the quality of life of patients.

Keywords Pathogenesis theory of cancerous toxin; Mycosis fungoides; Syndrome differentiation; Etiology and pathogenesis; Cutaneous T-cell lymphoma; Chinese and Western medicine; Traditional Chinese medicine; Efficacy

中圖分類號：R559;R255.9文獻標識碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.021

蕈樣肉芽腫（Mycosis Fungoides，MF）是原發于皮膚的成熟T細胞非霍奇金淋巴瘤，以CD4陽性輔助T細胞在皮膚的單克隆性增生為特點[1]，經典的MF呈惰性進展，經過紅斑期、斑塊期，最終發展為腫瘤期，生存期可長達數十年?，F階段臨床上MF的治療多處于探索階段，尚無針對此病的根治療法[2]，治療目的以緩解癥狀、控制病情發展為主[3]。

MF的中醫治療散見零星報道，缺乏獨立的中西醫結合診治的系統論述。目前西醫治療主要為皮膚定向治療和系統治療2種[4-5]，皮膚定向治療主要包括外用糖皮質激素、氮芥、紫外線照射[6]，系統治療主要用于晚期患者，包括全身化療和干細胞移植，近期無論是皮膚定向治療或系統治療均不乏一些新藥及治療策略的探索[7-8]，但多數患者仍以反復慢性進展的皮損致生命質量嚴重下降。同種異體干細胞移植雖然有望改善MF患者的無病生存率，但存在移植后并發癥和死亡率較高的風險[9]。

中醫并無此病之病名，根據臨床癥狀描述，MF當屬于中醫學“烏白癩”的范疇，烏白癩病名最早見于王肯堂《證治準繩》，文中記載“夫癩疾皆是惡風及犯觸忌害所得”，其病因有內外之分，在外者為風邪侵襲，在內者為肝腎不足。其后《醫宗金鑒·外科心法要訣》有歌訣描述其病，是為“烏白癩由中惡風，犯觸忌害亦能成，麻癢徹骨刺不痛，除風養血即收功”。1997年，“烏白癩”成為中醫臨床診療術語的標準病名。巢元方《諸病源候論》曰：“風瘙癢者，是體虛受風，風入腠理，與氣血相搏，而俱往來于皮膚之間。邪氣微，不能沖擊為痛，故但瘙癢也?！?/p>

本病不同于濕疹及蕁麻疹等常見皮膚病變，此病病情遷延，反復不愈，契合周仲瑛國醫大師的癌毒致病理論，本團隊在淋巴瘤的診療實踐中，以癌毒學說指導辨證治療，在中西整合治療該病中提煉核心病機，探索該病的臨床方案，現將對該病診治的經驗總結如下。

1 核心病機要素

“毒”是中醫學中一種特殊的致病因素，毒之傷人，病情深重，病勢多變[10]。癌病為患，必夾毒傷人，因而復雜難治。程海波教授團隊認為腫瘤的主要病理因素決定腫瘤的證候診斷，風、火（熱）、痰、瘀、濕、寒等病理因素互相搏結，釀生癌毒，為腫瘤的第一層病理因素;癌毒損傷臟腑功能，導致氣滯、痰凝、血瘀等病理因素的產生，為腫瘤的第二層病理因素[11]。MF究其病因不出內外二因，內為臟腑功能失調，外為六淫之邪入侵，臟腑論治當以肺、脾、腎三臟為核心，核心病機要素為風、熱、濕、瘀、虛，且癌毒貫穿始終。

2 分期特點

經典型MF根據皮損形態分為紅斑期、斑塊期、腫瘤期3期。紅斑期以風熱搏結為主，表現為皮膚瘙癢;斑塊期表現為斑塊、紅腫，或夾有滲液，此期以濕熱瘀毒為主;腫瘤期久病內耗氣血，脾腎虧虛，虛實夾雜，病情復雜多變。

3 施治要點

圍繞MF的核心病機要素，臨床以扶正祛邪為總體治療原則，主要治法為祛風清熱、祛濕清熱、化瘀解毒、益氣養陰。臨證當注意以下幾點。

3.1 祛邪不傷正，扶正不留邪 本病病情多遷延日久，虛實夾雜，風、熱、濕、瘀、虛是關鍵，濕毒夾雜則皮疹纏綿難愈，祛濕清熱須防苦燥傷陰、苦寒敗胃;補益又恐助濕釀熱。皮疹急性加重期以祛邪為主，佐以扶正，癥狀緩解后，以健脾益腎、益氣養陰為主，佐以祛濕化瘀解毒。

3.2 扶正重視補腎 《張聿青醫案》云：“肺合皮毛，毫有空竅，風邪每易乘入，必將封固密，風邪不能侵犯。誰為之封，誰為之固哉？腎是也?！薄叭酥陨?，精氣也”。腎主藏精，為“臟腑之本，十二脈之根，三焦之源”。皮膚屬人之外殼，亦生于精、動于氣，其功能的發揮離不開腎中精氣的充養。國醫大師禤國維教授認為，對于難治性、頑固性的疾病，立足于共同的病機，補腎法往往能取得較滿意的療效[12]。

3.3 注意調和陰陽 平調陰陽乃治病之宗?！毒霸廊珪り庩柶费裕骸胺苍\病施治必先審陰陽，醫道雖繁而可以一言以蔽之者曰：陰陽而已?！比梭w所有疾病從根本上來說，均以陰陽平衡為目標，即“和陰陽”，令機體恢復陰平陽秘。對于臨床疑難或頑固性疾病采用中醫平調陰陽的法則可以執簡馭繁。

3.4 內外治結合 內外結合為皮科治療一大特色，外治法可以直達病灶，在皮膚病的治療中發揮著不可替代的作用?！独礤壩摹芬嘣疲骸巴庵沃?，即內治之理，外治之藥，即內治之藥，所異者法耳?！?/p>

3.5 經方化裁，辨病與辨癥相結合，擅用藥對 風邪在表用疏風散邪，斂陰止癢，以升麻葛根湯、犀角地黃湯加減。病程日久，氣陰兩虛，予以六味地黃湯合四君子湯、青蒿鱉甲湯等化裁。皮膚瘙癢用升麻與葛根;濕熱毒邪侵襲肌膚用黃芩配白鮮皮;血熱毒瘀用川芎配牡丹皮;痰瘀互結為結節斑塊囊腫者用莪術配土茯苓。

3.6 頑癥多配合蟲類藥搜剔 皮膚病多頑固難愈，日久邪毒深遏肌膚腠理，此時可在處方中加用蟲類藥物，取其善行之性入絡搜風驅邪，如蜈蚣、地龍之屬，或破血逐瘀直達病所的穿山甲、水蛭。蟲類藥性多燥烈，臨床運用時注意不可過用久用。

4 典型病案

4.1 風熱內擾，瘀熱毒蘊案 某，男，80歲，因“全身起疹伴瘙癢30年，加重半年”于2014年11月27日就診于我院行系統檢查?；颊?984年起出現頭皮紅色丘疹，伴有瘙癢，2010年起先后被診斷為“光敏性皮炎”“濕疹”，曾予西替利嗪及酮替芬，間斷糖皮質激素治療后皮損略有好轉，停藥后頭皮、軀干、四肢皮膚出現大量直徑1～4 cm的暗紅色斑塊、斑丘疹，多數融合成片，表面覆有鱗屑，瘙癢明顯。2014年11月24日本院門診查超聲提示雙側腋窩淋巴結腫大，行大腿皮膚活檢，免疫組化：CD3（局部+），CD20（-），CD79a（-），CD4（局部+），CD8（散在+），CD45Ro（局部+），CKpan（上皮+），Ki-67（10%+），診斷為蕈樣肉芽腫;舌質薄紅，舌苔黃，脈洪數。西醫診斷：蕈樣肉芽腫（斑塊期）;中醫診斷：烏白癩，辨證屬風熱內擾，瘀熱毒蘊。

2014年12月4日一診：患者皮疹表面覆有鱗屑，瘙癢明顯，擬祛風涼血解毒。中藥處方組成：升麻15 g、葛根10 g、芍藥10 g、甘草6 g、防風15 g、川芎15 g、白芷10 g、牛膝10 g、薄荷15 g、生地黃15 g、竹茹10 g、梔子10 g、黃芩10 g。14劑，每日1劑，水煎400 mL，分3次服用。同時使用中藥煎劑外洗清熱解毒、殺蟲止癢，中藥外洗方組成：苦參15 g，黃芩15 g，黃柏15 g，白及10 g、紅花10 g、伸筋草15 g、透骨草15 g、海桐皮15 g、白鮮皮15 g。14劑，每日1劑，外洗患處，3次/d。

2014年12月20日二診：癥見：皮損好轉，自訴心煩不寐，口干口渴，小便色黃，大便稍干?；颊叱霈F熱擾心神，熱盛津虧的表現，治療繼續守方，并加大黃10 g（后下）、黃芩10 g、黃連10 g、知母15 g，清火瀉熱存其津液，乃瀉火存陰之意。14劑，每日1劑，水煎400 mL，分3次服用。經過5個療程的治療，患者全身紅斑、鱗屑消退，瘙癢緩解。

按：該患者病機特點總屬“風熱內擾，瘀熱毒蘊”，當以祛風清熱解毒、疏通肺絡為主，是以選用升麻葛根湯合防風湯加減，升麻辛甘性寒，解肌透疹，清熱解毒;葛根味辛甘性涼，解肌透疹，生津除熱。上二藥相配，輕揚升散，通行肌表內外，對疹毒欲透未透，病勢向外者，能因勢利導，祛除疹毒。吳昆言“升麻、葛根辛輕者也，用之達表而去實”。防風，味辛、甘，性微溫，祛風解表，配以川芎、牛膝，不僅能使人體上下氣機調順，而且能使血液運行通暢;芍藥、生地黃，性寒而入血分用于解血絡熱毒;黃芩、梔子、竹茹三者清熱解毒化痰;使以炙甘草調和藥性。諸藥合用不會太過寒涼傷胃，亦不會太過燥烈傷陰。

4.2 濕熱瘀結，脾腎虧損案 某，女，50歲，因“全身皮膚紅斑浸潤5年余，伴淋巴結腫大1年”于2017年5月2日就診?；颊?012年起全身皮膚出現浸潤性紅斑，上覆鱗屑伴瘙癢，先后診斷為“銀屑病”“濕疹”，間斷口服雷公藤多苷片及賽庚啶片，外用維A酸乳膏、他扎羅汀凝膠。用藥期間癥狀減輕，停藥后加重。2016年4月26日行背部皮膚活檢，鏡下見：鱗狀上皮增生，真皮淺層小血管多量淋巴單核樣細胞浸潤，免疫組化示：CD4（+++），CD8灶（+），CD45Ro（+++），CD2（+），CD7（+），CD3（+++），S-100（-），CD20個別（+），CD79a（-），CD56少數細胞（+），TIA-1散在（+），GranB（-），Ki-67約20%（+），病理診斷：蕈樣肉芽腫。2016年5月起斑塊增多，予以雷公藤多苷片20 mg/次，3次/d，咪唑斯汀片口服及窄譜中波紫外線（NB-UVB）局部照射，并間斷予以糖皮質激素治療;2017年4月起皮損加重，2017年5月2日查血液中EB病毒DNA：15 800 copies/mL，PET-CT提示：全身多腫大淋巴結，糖代謝略增高。頸部淋巴結活檢提示：淋巴結結構部分消失，淋巴組織高度增生伴異型增生，考慮蕈樣肉芽腫累及淋巴結。舌質暗紅，舌苔黃厚，脈濡數。西醫診斷：蕈樣肉芽腫（腫瘤期）;中醫診斷：烏白癩，辨證屬濕熱瘀結，脾腎虧虛，治以祛濕清熱，化瘀解毒，佐以益氣養陰。中藥處方：金銀花15 g、野菊花15 g、蒲公英15 g、紫花地丁20 g、紫背天葵子10 g、水牛角30 g（先煎）、生地黃20 g、赤芍12 g、牡丹皮9 g、黨參10 g、熟地黃10 g。14劑，每日1劑，水煎400 mL，分3次服用。同時使用中藥煎劑外洗清熱解毒、殺蟲止癢，中藥外洗方：苦參15 g、黃芩15 g、黃柏15 g、白及10 g、紅花10 g、伸筋草15 g、透骨草15 g、海桐皮15 g、白鮮皮15 g。14劑，每日1劑，外洗患處，3次/d，患者皮損減輕出院。門診守法加減，病情穩定。

按：本病病情遷延，風熱之邪入里化熱，耗津傷血，肝腎虧虛，病機特點總屬“濕熱瘀結，脾腎兩虛”，當以清熱解毒，化瘀涼血，佐以健脾益腎，選用犀角地黃湯合五味消毒飲加減，方中用水牛角代替犀角，以涼血清心解毒;甘苦寒之生地黃，涼血滋陰生津，助水牛角清熱涼血止血，同時恢復已失陰血。赤芍、牡丹皮清熱涼血、活血散瘀。上四藥合用使涼血止血而不留瘀，熱清血寧而無耗血動血之弊。金銀花入肺、胃，可解中上焦之熱毒;野菊花入肝經，專清肝膽之火。二者合用善清氣分熱毒。蒲公英、紫花地丁、紫背天葵清熱解毒;黨參健脾益氣;熟地黃補腎養陰。諸藥合用，祛除內外上下之熱，解氣分血分熱毒，加用黨參、熟地黃2味補藥以扶正，達到祛邪不傷正的目的。

5 討論

MF是最常見的原發性皮膚T細胞淋巴瘤[13]，大多數患者發病年齡為55～60歲，男女發病率之比為1.6～2.0∶1[14]。此疾病的發病原因尚不明確，但是普遍認為與遺傳因素、環境因素、免疫因素等有關[15]。近年來關于該病與病毒感染的關系越來越引起學者的重視，上述第2個病案中患者的EB病毒DNA拷貝數增高，查閱文獻發現EB病毒陽性僅在小部分的MF患者中檢測到，但常提示預后不良[16]。

典型MF皮損形態分為3期，3期可陸續發生也可同時存在，具有從紅斑期、斑塊期至腫瘤期的演變過程。早期MF缺乏臨床及病理特征，易與其他良性炎癥性皮膚病相混淆[17]，組織病理學和免疫組織化學染色是該病診斷與鑒別診斷的主要方法，對于早期疑診MF的患者，反射性共聚焦顯微鏡技術有助于皮損的病理取材定位[18]，T細胞受體（TCR）高通量測序對鑒別MF和良性炎癥性疾病具有較高的敏感度和特異度[19]。上述病案初發時曾被誤診為銀屑病、濕疹、光敏性皮炎等多種疾病，后通過皮膚活檢提示均有真皮淺層淋巴細胞浸潤、親表皮現象，其中例2呈帶狀浸潤，并證實疾病已累及淋巴結，第2病案患者浸潤細胞免疫組化CD3、CD4、CD45Ro陽性，符合MF的病理學和免疫組化特點[20]。

現階段MF的治療原則為根據疾病分期選擇皮膚定向療法或系統治療，西藥雖有一定療效，但免疫抑制劑、糖皮質激素等藥物不良反應大，長期使用增加感染風險。光療雖然可以使皮膚T細胞淋巴瘤患者獲得臨床緩解，但幾乎所有患者都會復發，維持治療似乎可以延長患者無復發的間隔，但其有效性及安全性缺乏足夠的證據[21]。中醫對于該病并無系統描述，既往多參照頑固性皮膚病進行治療，但對于此病的認識僅參照皮膚科普通疾病往往不能最大限度地發揮中醫藥的作用，抓住癌毒致病的特殊性，辨病辨證相結合是提高療效的關鍵，中西結合盡早治療給該病患者帶來了更多的獲益。

總之，MF為現代病名，西醫的綜合治療療效不理想，中醫藥治療可改善患者癥狀，提高生命質量，但缺乏系統的理法方藥的臨床體系。從癌毒病機理論指導腫瘤實踐的診療體系，抓住核心病機，緊扣肺、脾、腎三臟，結合不同的分期階段，祛邪扶正，平調陰陽，結合辨病，加用蟲類及常用藥對，內外治同用，制定系統的臨床方案，可更好地發揮中醫藥在該病治療中的作用。

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（2020-11-19收稿 責任編輯：芮莉莉）