生命早期饑荒暴露與成年期腦卒中關系的研究進展

陶柏妮 王存 杜葳 焦傳磊 丁雄 侯麗穎 唐詠梅 李云

摘 要：“健康與疾病發育起源”假說表明，生命早期暴露于不良因素（如營養不良）會影響成年后的健康狀況。近年來，一些研究對生命早期饑荒（營養不良）暴露與腦卒中之間的關系進行了探討，但研究結論尚不一致。本文對生命早期饑荒暴露與成年期腦卒中關系的研究進展進行綜述。

關鍵詞：生命早期;饑荒;卒中

全球疾病負擔（GBD）數據顯示，2016年全球腦血管病患病人數為8 010萬人，因腦卒中死亡人數約為550萬人[1]。腦卒中發病率急劇上升，疾病負擔日漸嚴重，如果不采取切實可行的預防措施，到2030年全球每年可能有多達1 200萬人死于腦卒中，疾病負擔將增加1倍[2-4]。因此，關注腦卒中危險因素，有針對性地對腦卒中進行預防控制將至關重要?！敖】蹬c疾病發育起源”（DOHaD）假說表明，在生命早期經歷饑荒（營養不良）暴露，可能會增加心血管和代謝疾病的風險[5]，該假說已在高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等已知的腦卒中危險因素中得到了廣泛驗證。然而，目前關于生命早期饑荒暴露是否會增加腦卒中風險的研究結論尚不一致。本文對生命早期饑荒暴露與成年期腦卒中關系的研究進展進行綜述。

1 生命早期饑荒暴露與腦卒中危險因素之間的關系

全球疾病負擔研究數據表明，約90%的腦卒中風險歸因于可控的危險因素，如高血壓、高血糖、高脂血癥、肥胖等[6]。大量流行病學研究已經證實了生命早期饑荒暴露與這些危險因素之間的關系。高血壓是腦卒中最主要的危險因素之一。Stein等[7]在荷蘭饑荒隊列研究中發現，生命早期饑荒暴露人群成年后患高血壓的危險是未暴露人群的1.44倍。在中國饑荒研究中，游玥玥等[8]發現，胎兒期饑荒暴露（OR=1.25，95%CI：1.05～1.49）和兒童早期饑荒暴露（OR=1.36，95%CI：1.10～1.68）均是高血壓的危險因素，該結果表明，胎兒期和兒童早期的營養狀況均會影響成年后高血壓的發展。一項基于觀察性研究的系統綜述和Meta分析的研究結果也表明了，胎兒期和兒童期暴露于饑荒與成年后的高血壓風險呈正相關，其RR（95%CI）值分別為1.30（1.07，1.57）、1.33（1.02，1.74）[9]。

糖尿病主要是由遺傳和環境兩個方面的因素引發的一種慢性疾病，也是已知的腦卒中危險因素。有研究發現，胰島B細胞的發育狀況受宮內環境的影響，早期營養狀況決定了在成年后是否易患2型糖尿病。Van等[10]在對0～21歲暴露于1944—1945年荷蘭饑荒的7 837名女性研究時發現，中度、重度饑荒暴露與成年后2型糖尿病的發病風險有關，且重度饑荒暴露的發病風險（HR=1.52）高于中度饑荒暴露的風險（HR=1.28）?；谥袊用駹I養與健康狀況監測（CNNHS）數據，Zhang等[11]發現，胎兒期饑荒暴露組患2型糖尿病的風險較高，是對照組的1.23倍，而Wang等[12]研究發現，只有兒童期暴露于中國饑荒會增加糖尿病和高血糖的風險，胎兒期暴露人群中并未發現此關聯，該研究還發現，這種關聯在女性中更為明顯，這與Zhang等[13]的研究結果一致。然而韓紅鋒[14]在對開灤研究隊列中的19 347名參與者調查時發現，饑荒年出生的男性成年后患有糖尿病的風險要明顯高于女性，這些差異可能是不同研究的饑荒暴露定義、研究對象不同導致的。

生命早期饑荒暴露與高脂血癥的關系在一些流行病學研究中也得到了證實。Yao等[15]對中國饑荒的回顧性研究發現，生命早期暴露于饑荒的人群具有較高的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，且宮內的營養不良暴露與成年后TC升高有關（OR=1.90，95%CI：1.05～3.43）。信雪苓[16]和王超[17]的回顧性研究也表明，生命早期暴露于中國饑荒會增加成年后患高脂血癥的風險。

研究發現，生命早期是肥胖癥發展的關鍵時期。Ravelli等[18]選取了1943年11月—1947年2月出生于阿姆斯特丹的741名參與者，探究了產前暴露于荷蘭饑荒對50歲人群肥胖的影響，研究結果顯示，在產前暴露于饑荒的50歲女性的體質指數（BMI）比未暴露的女性高7.4%。Liu等[19]利用中國營養與健康調查（CNHS）數據，評估了中國饑荒發生40年和50年后，饑荒暴露對腹型肥胖的長期影響，結果顯示，生命早期經歷中國饑荒會加劇成年后腹型肥胖的風險。Chang等[20]的研究發現，生命早期的營養不良不僅會增加腹型肥胖的風險（OR=1.362，95%CI：1.139～1.629），還會增加女性超重（OR=1.357，95%CI：1.067～1.727）和肥胖（OR=1.356，95%CI：1.001～1.836）的風險。

2 生命早期饑荒暴露與腦卒中的關系

近年來，國內外一些研究對生命早期營養狀況與成年后腦卒中的關系進行了探討。Kim等[21]利用中國健康與養老追蹤調查數據 （CHARLS）對1954—1966年出生的7 276名參與者進行研究并發現，胎兒期經歷饑荒與腦卒中發病風險增加有關。Du等[22]選取了中國2型糖尿病患者腫瘤發生風險的流行病學研究（REACTION）中出生于1941—1974年的234 219名觀察對象進行研究，結果顯示，與非暴露組相比，胎兒期、兒童期、青少年期暴露組患腦卒中的OR（95% CI）值分別為1.40 （1.11，1.78）、1.82 （1.45，2.28）、1.92 （1.42，2.58），表明了在生命早期的各個時期暴露于饑荒均會增加成年后患腦卒中的風險?；谥袊圆∏罢靶匝芯宽椖浚–KB），Meng等[23]發現，只有在居住于城市或體力活動水平較低的參與者中，饑荒年出生會增加缺血性腦卒中的發病風險。然而，在一項對0～21歲之間暴露于1944—1945年荷蘭饑荒的7 845名婦女的研究中，調整混雜因素后并沒有觀察到饑荒暴露與成年后腦卒中風險之間的關聯[24]，這與金姍姍等[25]對中國饑荒和Horenblas等[26]對荷蘭饑荒的研究結果一致。饑荒的持續時間、嚴重程度、研究樣本量的不同可能導致了這些研究結果的差異。目前關于生命早期饑荒暴露與腦卒中關系的研究結論尚不一致，有待進一步研究。

3 生命早期饑荒暴露影響腦卒中發病可能的機制

生命早期暴露于饑荒可能會增加成年后發生腦卒中風險的確切機制尚不清楚，可能存在以下幾個途徑。第一，動物實驗和人群研究發現，生命早期營養不良與血壓、血糖的升高有關，而長期血壓和血糖的升高會損害人體的動脈內皮細胞，使脂質沉積在血管內皮，導致腦組織的血液供應和氧氣供應不足，進而引起腦卒中的發生[27-29]。第二，已有研究表明，生命早期饑荒暴露與腎小球濾過率降低以及慢性腎臟疾病的發生有關[30-31]。腎小球濾過率的降低會促進血管炎癥反應，加劇動脈狹窄的程度，從而引發腦卒中[32]。第三，生命早期的營養不良可能會通過表觀遺傳修飾改變基因的表達和隨后的表型，這種改變可能會影響遠期的健康，導致成年后腦卒中發生風險增高[33]。

4 結論

全球范圍內，腦卒中造成的疾病負擔仍然巨大，特別是在低收入和中等收入國家。在未來幾十年中，隨著人口老齡化和人口增長，腦卒中導致的疾病負擔可能會繼續增長。目前，饑荒暴露與腦卒中危險因素之間的關系已經得到了廣泛驗證，然而饑荒暴露與腦卒中關系的結論尚不一致。因此，需要進一步探索二者的關系，為有針對性地預防和控制腦卒中提供科學依據?！?/p>

參考文獻

[1]GBD 2016 Neurology Collaborators.Global，regional，and national burden of neurological disorders，1990-2016：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J].Lancet Neurol，2019，18（5）：459-480.

[2]Feigin VL，Krishnamurthi RV，Parmar P，et al.Update on the global burden of ischemic and hemorrhagic stroke in 1990-2013：The GBD 2013 Study[J].Neuroepidemiology，2015，45（3）：161-176.

[3]Kim AS，Cahill E，Cheng NT.Global stroke belt：geographic variation in stroke burden worldwide[J].Stroke，2015，46（12）：3564-3570.

[4]Feigin VL，Forouzanfar MH，Krishnamurthi R，et al.Global and regional burden of stroke during 1990-2010：findings from the global burden of disease study 2010[J].Lancet，2014，383（9913）：245-254.

[5]Goyal D，Limesand SW，Goyal R.Epigenetic responses and the developmental origins of health and disease[J].J Endocrinol，2019，242（1）：T105-T119.

[6]Benjamin EJ，Muntner P，Alonso A，et al.Heart disease and stroke statistics-2019 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2019，139（10）：e56-e528.

[7]Stein AD，et al.Exposure to famine during gestation，size at birth，and blood pressure at age 59 y：evidence from the Dutch famine[J].Eur J Epidemiol，2006，21（10）：759-765.

[8]游玥玥，宋巖，王沫涵，等.生命早期饑荒暴露與成年期高血壓患病風險的關聯分析[J].中華流行病學雜志，2020，41（1）：74-78.

[9]Hidayat K，Du X，Shi BM，et al.Foetal and childhood exposure to famine and the risks of cardiometabolic conditions in adulthood：a systematic review and meta-analysis of observational studies[J].Obes Rev，2020，21（5）：e12981.

[10]Van Abeelen AF，Elias SG，Bossuyt PM，et al.Famine exposure in the young and the risk of type 2 diabetes in adulthood[J].Diabetes，2012，61（9）：2255-2260.

[11]Zhang Y，Song C，Wang M，et al.Exposure to Chinese famine in fetal life and the risk of dysglycemia in adulthood[J].Int J Environ Res Public Health，2020，17（7）：2210.

[12]Wang J，Li Y，Han X，et al.Exposure to the Chinese famine in childhood increases type 2 diabetes risk in adults[J].J Nutr，2016，146（11）：2289-2295.

[13]Zhang Y，Liu X，Wang M，et al.Risk of hyperglycemia and diabetes after early-life famine exposure：a cross-sectional survey in northeastern China[J].Int J Environ Res Public Health，2018，15（6）：1125.

[14]韓紅鋒.生命早期經歷饑荒對成年后糖代謝異常的影響[D].河北唐山：河北聯合大學，2014.

[15]Yao H，Li L.Famine exposure during the fetal period increased the risk of dyslipidemia in female adults[J].Lipids，2019，54（5）：301-309.

[16]信雪苓.生命早期饑荒暴露與血壓、血脂的關系研究[D].山東青島：青島大學，2018.

[17]王超.生命早期營養不良暴露、慢性病發病與中老年認知功能減退相關性研究[D].北京：首都醫科大學，2016.

[18]Ravelli AC，Van Der Meulen JH，Osmond C，et al.Obesity at the age of 50 y in men and women exposed to famine prenatally[J].Am J Clin Nutr，1999，70（5）：811-816.

[19]Liu D，Yu DM，Zhao LY，et al.Exposure to famine during early life and abdominal obesity in adulthood：findings from the Great Chinese Famine during 1959-1961[J].Nutrients，2019，11（4）：903.

[20]Chang X，Song P，Wang M，et al.The risks of overweight，obesity and abdominal obesity in middle age after exposure to famine in early life：evidence from the China’s 1959-1961 famine[J].J Nutr Health Aging，2018，22（10）：1198-1204.

[21]Kim S，Fleisher B，Sun JY.The long-term health effects of fetal malnutrition：evidence from the 1959-1961 China Great Leap Forward Famine[J].Health Economics，2017，26（10）：1264-1277.

[22]Du R，Zheng R，Xu Y，et al.Early-life famine exposure and risk of cardiovascular diseases in later life：findings from the Reaction Study[J].J Am Heart Assoc，2020，9（7）：e014175.

[23]Meng R，Yu C，Guo Y，et al.Early famine exposure and adult disease risk based on a 10-year prospective study of Chinese adults[J].Heart，2020，106（3）：213-220.

[24]Van Abeelen AF，Elias SG，Bossuyt PM，et al.Cardiovascular consequences of famine in the young[J].Eur Heart J，2012，33（4）：538-545.

[25]金珊珊，于波，閆世春，等.哈爾濱市人群饑荒暴露對中老年期慢性病患病風險的影響[J].中華流行病學雜志，2018，39（10）：1314-1318.

[26]Horenblas J，De Rooij SR，Roseboom TJ.The risk of stroke after prenatal exposure to famine[J].J Dev Orig Health Dis，2017，8（6）：658-664.

[27]Rotar O，Moguchaia E，Boyarinova M，et al.Seventy years after the siege of Leningrad：does early life famine still affect cardiovascular risk and aging[J].J Hypertens，2015，33（9）：1772-1779.

[28]Lumey LH，Khalangot MD，Vaiserman AM.Association between type 2 diabetes and fetal exposure to the Ukraine famine of 1932-1933：a retrospective cohort study[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2015，3（10）：787-794.

[29]Silva FC，de Menezes RC，Chianca Jr DA.The implication of protein malnutrition on cardiovascular control systems in rats[J].Front Physiol，2015（6）：246.

[30]Huang C，Guo C，Nichols C，et al.Elevated levels of protein in urine in adulthood after exposure to the Chinese famine of 1959-1961 during gestation and the early postnatal period[J].Int J Epidemiol，2014，43（6）：1806-1814.

[31]Wang N，Ning Z，Xia F，et al.Exposure to famine in early life and chronic kidney diseases in adulthood[J].Nutr Diabetes，2018，8（1）：4.

[32]張萃萍，歐陽曉春，余小驪，等.中老年人群腎小球濾過率與急性缺血性腦卒中的關系[J].上海交通大學學報（醫學版），2019，39（1）：65-68.

[33]何必子，王丹華.生命早期營養影響遠期健康的表觀遺傳機制[J].中國新生兒科雜志，2013，28（5）：346-348.

The Association Between Famine Exposure in Early Life and Stroke in Adulthood

TAO Bo-ni，WANG Cun，DU Wei，JIAO Chuan-lei，DING Xiong，HOU Li-ying，TANG Yong-mei，LI Yun

（School of Public Health，North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China）

Abstract：The “Developmental Origins of Health and Disease” hypothesis suggests that the exposure to adverse factors （such as malnutrition）in the early life will affect the health in adulthood.In recent years，some studies have explored the association between famine （malnutrition）exposure in early life and stroke，but the conclusions were not consistent.This article mainly reviewed the research progress on the association between famine exposure in early life and stroke in adulthood.

Keywords：early life;famine;stroke