基于網絡藥理學探討絞股藍治療阿霉素心肌病的藥效物質基礎和分子機制

魏薇，張繼婕，劉中藝，高思

摘? 要：采用中藥網絡藥理學方法探討絞股藍治療阿霉素心肌病的藥效物質基礎和潛在作用機制.通過檢索TCMSP、SymMap、TCMID數據庫平臺獲取絞股藍的候選藥效成分，并借助Uniprot數據庫獲取候選藥效成分的潛在作用靶點;采用Cytoscape 3.8.1軟件構建有效成分-靶點蛋白相互作用網絡圖;運用Genecards、OMIM數據庫篩選阿霉素心肌病的疾病相關靶點，結合String數據庫繪制藥物-疾病基因的蛋白互作網絡;采用Metascape數據庫對交集靶標進行基因功能分析（GO）及KEGG通路富集分析，對絞股藍改善阿霉素心肌病的作用機制作出合理推測.共篩選出絞股藍有效活性成分26個，包括槲皮素、谷甾醇、絞股藍皂苷等，活性成分發揮作用的潛在靶標有89個，主要有TNF-α、TP53、AKT1、IL-6等;靶點參與的功能主要有氧化應激、凋亡調控、炎癥因子刺激反應、蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶活性調節等，主要富集通路有p53、TNF-α、PI3K-Akt、AMPK等信號通路，以及線粒體自噬和細胞鈣調控通路等.結果表明，絞股藍中槲皮素、谷甾醇、絞股藍皂苷等有效活性成分能夠通過調節p53、TNF-α、Akt、AMPK等信號分子，參與細胞程序性死亡、氧化應激和線粒體穩態調控，從而達到防治阿霉素心肌病的目的.

關鍵詞：絞股藍;網絡藥理學;阿霉素心肌病;藥效物質基礎;分子機制

中圖分類號：R282.710.5;R259.422? ? ? ? ? ?DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2021.04.017

0? ? 引言

阿霉素是一種廣譜抗腫瘤抗生素，常用于多種惡性腫瘤如乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤等的臨床治療，但其在臨床應用中具有產生嚴重心臟毒性的風險.自1973年Lefrak等[1]首次報道阿霉素可引起心肌損傷以來，相關學者深入研究了阿霉素心肌病的發生機制和防治策略.國內外現有研究主要集中在毒性代謝產物、自由基爆發、線粒體損傷、心肌鈣超載等方面，目前對阿霉素引起的心臟毒副反應尚無針對性的臨床防治藥物[2].近年來，國內外學者開始關注傳統中藥[3]，以期從中尋找到有效防治阿霉素心肌病的藥物.已發現，薯蕷皂苷、楊梅苷、丹參酮IIA、黃連素等多種天然產物的活性成分可有效改善阿霉素誘導的心肌細胞死亡和線粒體損傷.

絞股藍系葫蘆科絞股藍屬草質攀援植物，又名“七葉參”，其性寒，味甘，微苦，歸肺、脾、心、腎經，有清熱解毒、止咳、清肺、化痰等功效，可用于降血壓、調血脂及治療多種惡性腫瘤[4].心血管藥理研究表明，絞股藍皂苷對治療高膽固醇血癥[5]和心肌缺血再灌注損傷[6]有較好療效，可有效改善血脂紊亂并對心臟有直接保護作用.此外，絞股藍皂苷具有抑制脂質過氧化、阻止心室肌細胞Ca2+內流等藥理學作用[7]，可通過提高心肌組織ATPase及SDH活性減輕阿霉素造成的心功能紊亂.

現代生物信息學快速發展，使中藥網絡藥理學逐漸成為揭示中藥復方分子機制的一種系統且高效的新方法.該方法可通過研究藥物、靶標及疾病之間的關系，從分子和整體2個不同角度探究藥物對疾病的影響，這與中藥多成分、多靶點、多通路的原理相符.本研究基于網絡藥理學探討絞股藍防治阿霉素心肌病的藥效物質基礎和潛在分子機制，為絞股藍的心血管實驗藥理學研究和臨床應用提供參考.

1? ? 資料與方法

1.1? ?絞股藍候選藥效成分的搜集與篩選

以“絞股藍”或“gynostemma pentaphyllum”為關鍵詞分別檢索TCMSP、SymMap、TCMID數據庫，查詢并整理出絞股藍所含全部活性成分;設置標準口服利用度（oral bioavailability，OB）≥30%篩選藥物有效活性成分，并進一步以類藥性指數（drug like index，DL）≥0.18為篩選標準，最終確定絞股藍候選藥效成分.數據庫及分析平臺網址見表1.

1.2? ?絞股藍有效活性成分作用靶點的獲取及潛在靶蛋白的篩選

檢索TCMSP數據庫平臺，獲取絞股藍相關作用靶點;查詢Uniprot數據庫中全部已驗證的人類基因及對應的基因名稱，并按照數據庫標準名稱對絞股藍作用靶點進行靶點基因注釋，得到絞股藍有效活性成分潛在作用靶標.運用Cytoscape3.8.1軟件，構建有效活性成分-靶標網絡圖并進行可視化分析.

1.3? ?阿霉素心肌病作用靶點的獲取及相關靶蛋白的篩選

利用Genecards及OMIM數據庫，檢索關鍵詞“doxorubicin cardiomyopathy or adriamycin cardiomyopathy”，篩選并導出疾病相關靶標.整理在數據庫中搜集的疾病靶標，刪除重復靶標并進行標準化處理.

1.4? ?絞股藍活性成分與阿霉素心肌病共同靶標的篩選及PPI網絡圖的構建

通過在線作圖網站微生信篩選出絞股藍活性成分與阿霉素心肌病的共同靶標（即交集基因），制作維恩圖，獲得絞股藍抗阿霉素心肌病的潛在作用靶點.應用String 11.0數據庫，輸入藥物-疾病交集基因，物種選擇“人類”，設置隱藏游離靶點，將最低互作分數設為0.9，構建蛋白質互作網絡（protein-protein interaction networks，PPI）.

1.5? ?絞股藍作用于阿霉素心肌病的GO富集分析和KEGG通路富集分析

采用Metascape數據庫，限定物種為“Homo Sapiens”（人源），設定P值小于0.01，對藥物-疾病基因進行GO功能分析以研究絞股藍抗阿霉素心肌病的主要生物過程;進行KEGG通路富集分析以研究藥物抗疾病的相關信號通路.

2? ? 結果

2.1? ?絞股藍候選藥效成分及其靶蛋白

通過TCMSP等數據庫，搜集到絞股藍全部活性成分，參考藥代動力學ADME參數，共篩選出包括絞股藍皂苷、谷甾醇、槲皮素、鼠李素等26個有效活性成分（見表2），其中有10個（未自定義編號）并未參與網絡圖構建，這表明絞股藍還有一些成分的功效未被挖掘.此外，膽固醇雖是絞股藍有效成分之一，但其主要來源于人體自身合成和日常飲食，因而不將其納入活性成分中研究.

絞股藍有效活性成分對應靶點蛋白共245個，運用Uniprot數據庫進行靶點基因注釋，共獲得177個靶點基因.將靶點基因導入Cytoscape3.8.1軟件，構建絞股藍有效活性成分-靶點相互作用網絡圖，如圖1所示，顯示有194個節點和261條邊.有效成分-靶點網絡圖揭示了絞股藍有效活性成分與潛在靶點之間的相互作用關系，藥物的某一有效活性成分會與多個潛在靶點相互作用，不同的有效活性成分也會作用于同一個靶點，反映出中藥絞股藍多成分、多靶點的作用特點.

2.2? ? 絞股藍活性成分與阿霉素心肌病的交集作用靶標

以關鍵詞“doxorubicin cardiomyopathy or adriamycin cardiomyopathy”分別檢索Genecards及OMIM數據庫，篩選阿霉素心肌病的作用靶點;以相關性得分為標準，共篩選出586個疾病作用靶點.將所搜集的藥物靶點和疾病靶點取交集，并導入在線作圖平臺微生信，繪制維恩圖（圖2）.? ? ? ?結果得出藥物-疾病交集靶基因共89個，包括? TNF-α（tumor necrosis factor -α）、CASP3（caspase-3）、TP53（cellular tumor antigen p53）、NOS2（nitric oxide synthase， inducible）、MAPK1（mitogen-activated protein kinase 1）、AKT1（RAC-alpha serine/threonine-protein kinase）等.

注：圓圈為中藥絞股藍有效活性成分作用靶點，灰色方形為疾病

作用靶點，重疊部分為中藥絞股藍作用于疾病的靶點.

2.3? ? 構建PPI網絡圖并篩選核心網絡

采用String數據庫，物種選擇“人類”，置信度為默認值0.900，繪制PPI網絡圖，分析藥物-疾病交集靶蛋白間的相互作用關系.PPI網絡圖共包含89個節點，365條邊，計算出平均節點度值為8.2，節點的度值表示藥物靶點與疾病靶點間的相連邊數，度值越大表明該節點在PPI網絡圖中可能起著關鍵性作用（見圖3）.本研究保留了大于平均節點度值的基因，疾病靶標有TP53、AKT1、CASP3、TNF、MAPK1及IL6（interleukin-6）等.

2.4? ?關鍵靶點功能注釋和通路富集分析

將藥物-疾病交集靶標導入Metascape數據庫，進行GO功能分析，篩選得到關鍵靶點的主要生物過程，涉及氧化應激、細胞存活與死亡、細胞因子刺激反應、蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶活性調節等.顯著性最強的前20條通路見圖4.

通過KEGG通路富集分析，獲得關鍵靶點的通路共182條，顯著性最強的前20條通路見圖5.包括p53、TNF-α、PI3K-Akt、AMPK、NF-κB等信號通路，以及細胞鈣調控、線粒體自噬和細胞凋亡信號通路等，提示絞股藍有效活性成分通過多通路以及多靶點發揮心肌保護作用.

3? ? ?討論

3.1? ? 絞股藍藥效物質基礎

本研究通過網絡藥理學分析，共篩選出絞股藍皂苷、谷甾醇、槲皮素及豆甾醇等26種絞股藍有效活性成分和作用于阿霉素心肌病的89個有效靶點.通過有效成分-靶點網絡分析可知，槲皮素、豆甾醇、谷甾醇等成分的關聯靶點相對較多，與阿霉素心肌病聯系密切.實驗研究已表明，經高速逆流色譜（HSCCC）[8]、D101樹脂和硅膠柱色譜法[9]及加熱回流法[10]等方法可從絞股藍中提取出槲皮素、蘆丁、絞股藍皂苷及人參皂苷等活性物質.經提取并純化的槲皮素具有較強的抗氧化活性[8]，其可通過提高Nrf2的表達來增強機體的抗氧化能力并改善生化及組織學異常，進而減輕阿霉素引起的心肌損傷[11].谷甾醇和豆甾醇是常見的植物類甾醇成分，對于降低心血管疾病有很好的療效.其中，谷甾醇可減輕實驗動物心臟及離體培養心肌細胞的氧化應激損傷，并通過抑制ERK1/2、上調Bcl-2/Bax來抑制心肌細胞的凋亡[12];而豆甾醇在這方面的研究相對較少，有待于進一步探討其對心血管的保護作用和機制.

此外，絞股藍皂苷為絞股藍的主要成分，截至2017年已分離出201種絞股藍皂苷單體[13]，且近幾年仍有新的單體成分被分離和鑒定.結合本研究結果，發現與阿霉素心肌病相關的絞股藍皂苷單體成分主要有絞股藍皂苷XL、LXXIV、LXXIX和A_qt等，在保護非酒精性脂肪性肝病[14]、預防帕金森病[15]和促進肌細胞增殖[16]等方面顯示出良好的活性.雖然上述單體成分在心血管疾病方面的治療作用還未見報道，但目前的實驗研究已證實絞股藍總皂苷具有抗炎和抗氧化能力，并可通過激活AMPK信號通路來抑制miR-143-3p的水平進而保護心肌細胞[17].經絞股藍總皂苷預治療的實驗動物，心肌細胞的凋亡和心肌缺血再灌注（I/R）損傷程度降低[6];此外，絞股藍總皂苷也能夠通過增強SERCA2a mRNA的表達及抑制Ca2+超載來改善阿霉素對心功能的影響[18].這與本文研究結果相吻合，可進一步探索.

由此可見，絞股藍抗阿霉素心肌病的藥效物質基礎較廣，可通過多成分、多靶點機制保護心肌細胞.此外，有些化合物，如絞股藍黃酮等雖在網絡中并未出現，但其分子機制及藥理活性已被研究證實[19]，而其他有效活性成分有待于進一步挖掘.前述相關報道與本文研究結果也進一步證實了采用網絡藥理學探討絞股藍防治阿霉素心肌病的藥效物質基礎及分子機制具有一定的科學性.

3.2? ?藥物防治疾病的潛在作用機制

為深入研究絞股藍防治阿霉素心肌病的潛在作用機制，本研究對藥物-疾病靶標進行PPI網絡分析、GO功能分析和KEGG通路富集分析，發現活性成分發揮作用的潛在靶標有AKT1、TP53、TNF-α、CAPS3、IL-6等89個;主要參與的生物學過程有氧化應激、細胞凋亡調節、炎癥因子刺激反應、蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶活性調節等;富集分析排名靠前的有PI3K-Akt、AMPK信號通路、細胞凋亡和線粒體自噬[20]等多條信號通路.

阿霉素心肌病的發生和發展具有“單因素”、“多機制”的特點.心肌細胞鈣超載、線粒體穩態失調、免疫激活等反應綜合介導了阿霉素引起的心肌細胞的損傷和死亡[21].阿霉素[22]可通過激活心肌線粒體自噬、引起自由基爆發、破壞細胞內鈣離子平衡并觸發線粒體的滲透過度，導致線粒體外膜滲透性增強及凋亡啟動分子的釋放[23].在阿霉素心肌病實驗動物模型中，激活AMPK和PI3K-Akt信號通路有利于維持心肌細胞內環境穩態，減輕細胞氧化應激和炎癥反應，并維持線粒體功能的穩定，對于改善心臟結構和功能損傷有顯著作用[23].有研究數據表明，絞股藍總皂苷能抑制脂質過氧化和心室肌細胞Ca2+內流來維持心肌細胞的鈣穩態[18]，也可以通過激活AMPK信號通路[17]，發揮心肌保護作用.較多研究證實，PI3K-Akt是抑制心肌細胞凋亡的關鍵信號通路[24]，激活Akt依賴信號通路可有效防治心肌細胞損傷.槲皮素可通過上調PI3K/AKT/mTOR通路減輕膿毒癥實驗動物的心肌組織炎癥和氧化應激反應[25].此外，TP53通過端粒-線粒體軸維持mtDNA穩態，下調TP53的表達可減輕阿霉素導致的心肌線粒體損傷和細胞凋亡[26].適當抑制TNF-α的表達可以提高心肌細胞的抗氧化能力及抑制阿霉素誘導的細胞程序性死亡[21]，而采用谷甾醇預處理可有效降低TNF-α和IL-6的水平，緩解心肌炎癥及氧化應激反應[27].本研究結果表明，絞股藍活性成分可通過TP53、AKT1、TNF-α、IL-6等靶標來調控多種信號通路，發揮防治疾病作用.

4? ? 結論

綜上所述，本研究采用網絡藥理學的方法預測了絞股藍防治阿霉素心肌病的復雜分子網絡，絞股藍中槲皮素、谷甾醇、絞股藍皂苷等有效活性成分通過調控p53、TNF-α、Akt、AMPK等信號分子，參與細胞程序性死亡、氧化應激和線粒體穩態調控，從而達到防治阿霉素心肌病的目的.確定絞股藍治療阿霉素心肌病的各種調控靶標，進而分析其潛在作用機制，可為后續分子機制研究和相關藥理學驗證分析提供針對性的參考[28].網絡藥理學也存在諸如無法解決藥物代謝動力學、一些常見的普通化合物頻繁上榜（槲皮素、谷甾醇）、動物/細胞/分子藥理與臨床藥理難以準確區分等問題，因此，文中部分預測結果及相關作用機制還需通過細胞、動物實驗和臨床研究進一步證實.

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Investigation of the pharmacodynamic material basis and molecular mechanism of gynostemma pentaphyllum in the treatment of adriamycin cardiomyopathy based on network pharmacology

WEI Weia， ZHANG Jijiea， LIU Zhongyia， GAO Si*b

（a. College of Science; b. Medical School， Guangxi University of Science and Technology，

Liuzhou 545006， China）

Abstract：? This study was to explore the pharmacodynamic basis and potential mechanism of? ? ? ? ? ? ?gynostemma pentaphyllum in the treatment of doxorubicin cardiomyopathy by using network? ? ? ? ? ?pharmacology of? Chinese medicine. The candidate pharmacological components of gynostemma? ? ?pentaphyllum were obtained by retrieving TCMSP， SYMMAP， TCMID data platforms， and the? ? ? ? ? ?potential action targets of candidate pharmacological components were obtained by Uniprot database. Cytoscape 3.8.1 software was used to construct the active component-target protein interaction network diagram. GeneCards and OMIM databases were used to screen out disease-related targets of? ? ? ? ? ? ?doxorubicin cardiomyopathy， and the protein interaction network of drug-disease genes was drawn by combining the String database. Metascape database was used for gene function analysis （GO） and KEGG pathway enrichment analysis of the intersection targets， so as to make a reasonable prediction on the mechanism of gynostemma pentaphylum improving doxorubicin cardiomyopathy. A total of 26 active components of gynostemma pentaphyllum related to adriamycin cardiomyopathy were screened out，? ?including quercetin， sitosterol， gynostemma pentaphyllum saponins， etc.， and 89 potential targets of? ? active components were identified， mainly including TNF-α， TP53， ATK1， IL-6， etc. The main? ? ? ? functions involved in the target included oxidative stress， apoptosis signal， inflammatory cytokine? ? stimulation response， regulation of protein serine/threonine kinase activity， etc. The main enrichment pathways included p53， TNF-α， PI3K-Akt， AMPK and other signaling pathways， as well as? mitochondrial autophagy and cellular calcium signal transduction pathways. The results showed that quercetin，? ? ? sitosterol， gypenoside and other active components of gynostemma pentaphyllum could regulate p53， TNF-α， Akt， AMPK and other signaling molecules to participate in the regulation of programmed cell death， oxidative stress and mitochondrial homeostasis， so as to achieve the purpose of prevention and treatment of doxorubicin cardiomyopathy.

Key words： gynostemma pentaphyllum; network pharmacology; doxorubicin cardiomyopathy;? ? ? ?pharmacodynamic material basis; molecular mechanisms

（責任編輯：黎? ?婭）