膽汁反流性胃炎發病機制及其腸化生分子作用機制研究進展

文/覃桂聰

膽汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）屬于臨床消化內科具有較高發病率的疾病之一，其主要指胰液、膽汁等十二指腸內容物發生反流，對患者胃黏膜產生一系列作用，容易引發胃部炎癥、糜爛等情況，從而導致胃黏膜屏障功能下降[1-2]。本病早期以胃部飽脹不適、燒灼暖氣、嘔吐等癥狀為特征，若未及時采取干預措施可能會引發胃出血甚至胃癌，進而威脅患者生命安全。BRG發病原因較為復雜，有學者認為，其發病與胃大部分切除、細菌感染、幽門功能失常及慢性膽道疾病等存在密切聯系[3]。本文對近年來臨床探討BRG發病機制及其腸化生分子作用機制相關研究進行綜述，為臨床醫師明確BRG發病原因并開展針對性治療提供一定依據。

1 BRG發病機制

1.1 十二指腸胃反流

胃及十二指腸在正常狀態下通常協調運動，膽汁反流情況極少發生；但機體胃腸動力若發生紊亂，十二指腸會出現逆蠕動現象，若幽門此時也處于開放狀態，則會發生十二指腸胃反流；當反流頻率過高、反流量大且持續時間較長時，容易造成胃黏膜損傷[4]。十二指腸胃反流發生的2個前提條件為：（1）十二指腸收縮活動（逆行）推動十二指腸內容物逆向移動；（2）幽門呈開放狀態。正常人在空腹狀態下其胃腸收縮活動的變化具有明顯的周期性和規律性，這種周期性變化稱為消化間期移行性運動復合波（MMC）；MMC對幽門、十二指腸及膽道協調性運動起到促進作用，其時相正?？蔀槿梭w胃、小腸的正常排空提供保障[5-6]。生理狀態下，十二指腸MMC的U相末期存在“逆蠕動泵”的壓力特點，會出現周期性的逆蠕動。十二指腸胃反流現象發生以及反流量的多少主要取決于機體十二指腸逆蠕動及其與幽門、胃竇的運動關系。此外，任何導致腸胃解剖異常及運動功能失調的因素（如十二指腸胃部手術、胃癱、消化性潰瘍等）均可引發病理性十二指腸胃反流[7]。

1.2 胃排空時間

隨著胃排空時間的延遲，十二指腸內容物的反流程度越嚴重，大量有害成分（如膽汁酸、溶血卵磷脂、膽鹽等）在胃內發生潴留，從而導致胃黏膜屏障遭受持續的侵襲破壞，胃黏膜損害加劇[8]。因此，患者胃排空率越低，其胃黏膜組織損傷程度越嚴重；同時，由于膽汁反流程度逐漸加重，患者胃黏膜腸化生檢出率也隨之升高。

1.3 膽汁酸刺激胃黏膜

正常胃黏膜上皮細胞表面覆有黏液凝膠層及碳酸氫鹽層（厚度在0.5mm左右），不僅能夠起到潤滑作用、避免食物對胃黏膜形成機械損傷，還能夠有效阻擋黏膜層免受胃內有害成分侵襲，充分發揮屏障作用[9-10]。膽汁酸是十二指腸反流物中損傷胃黏膜的最主要成分，膽汁酸及膽鹽去垢作用較強，能夠直接對胃黏膜表面的黏液屏障進行破壞。此外，膽汁與胰液混合后，膽汁內卵磷脂可經磷脂酶A作用下轉化成溶血卵磷脂，而溶血卵磷脂對胃黏膜上皮細胞膜的磷脂層可起到溶解作用，導致黏膜屏障受損，從而增加黏膜的通透性，使胃液內氫離子彌散進入胃黏膜，加劇胃黏膜的損傷[11]。

2 腸化生分子作用機制

2.1 幽夢螺桿菌（Hp）感染

Hp屬于革蘭氏陰性菌，其與多種消化系統疾?。ㄈ缥葛つのs、消化性潰瘍、胃炎及胃癌等）的發生與發展有關，嚴重危害人類身心健康[12]。Hp感染可誘導胃黏膜上皮細胞表達上調，導致正常胃黏膜上皮細胞產生一系列組織學轉化，引發異型增生及腸上皮化生。黏膜腸上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）即腸型腺上皮取代胃黏膜上皮被臨床部分學者認為是腸型胃癌主要的癌前病變，其可作為胃癌預測因子，近年來逐漸引起胃癌研究領域的重視。藍業平[13]等人報道中，結果顯示Hp與慢性胃病及腸上皮化生三者緊密相關；Hp長期感染容易造成患者胃腺體出現分化障礙或萎縮，從而呈現程度不一的非典型增生情況，最終引發癌變；故Hp感染會增加BrG患者發生GIM的風險增加。因此臨床治療癌前病變及降低胃癌發生率采取的一級預防措施仍以根除Hp為主，Hp根除一定程度上可阻止胃癌級聯反應的進展，減少胃癌發生風險。

2.2 轉錄因子上調

膽汁反流是胃黏膜腸化的重要因素，腸化發生后可導致BrG患者胃癌（尤其是腸型胃癌）的發生風險增加，故對機體腸化發生機制進行分析一定程度上可減少腸型胃癌的發病。尾側同源盒轉錄因子2（CDX2）基因是腸上皮的特異性轉錄因子，可通過調控腸特異性基因轉錄促進早期腸上皮分化和維持腸上皮的表型。研究指出，CDX2與人體多種組織（包括胃、食管、膽囊、肝臟、膽道系統、胰腺、泌尿道及膀胱等）的腸化密切相關，而胃部長期受到慢性炎性反應（如反流的膽汁酸）刺激，可使FXR/NF-kB信號通路激活，從而誘導CDX2在正常胃上皮細胞內呈現異位表達，從而引起腸化生[14]。此外，閔亞莉[15]等人研究中發現，肝細胞核因子4α（HNF4α）可通過對CDX2的表達進行直接調控以參與CDCA誘導的腸化生。但CDX2并非HNF4α調控腸化的唯一作用靶點，HNF4α還可通過直接調控腸化特異性標志物（如TFF3、絨毛蛋白）參與腸化生。其研究結果初步證實，HNF4α屬于腸化生的關鍵轉錄因子，因此臨床通過對HNF4a-CDX2通路進行阻斷可能對患者胃內發生萎縮及腸化生的黏膜起到修復作用，為臨床干預腸化生提供新的思路[16-18]。

3 小結

綜上所述，BRG發病機制與十二指腸胃反流、胃排空時間過長及膽汁酸刺激有關，Hp感染及轉錄因子（如CDX2）上調等是造成腸化生的主要原因。但更多機制仍有待臨床進一步深入研究。