谷氨酸鈉的安全性研究進展

趙翠霞，楊鴻武，范文今，牛 璐，馬景紅，謝 韜

(遼寧省疾病預防控制中心，遼寧 沈陽 110015)

谷氨酸鈉(monosodium glutamate，MSG)化學名a-氨基戊二酸一鈉，商品名稱為味精，進入機體后可分解為谷氨酸和鈉離子。MSG是一種增強食物鮮味的食品添加劑，可以增加蔬菜等的味道，增進食欲，世界各國尤其亞洲國家使用十分廣泛。

美國食品藥品管理局(FDA)、世界衛生組織(WHO)、聯合國糧農組織(FAO)等就MSG安全性，進行了很多實驗研究，并曾于1973年發布MSG的日允許攝入量(ADI)為153 mg/kg。1987年，FAO和WHO宣布取消對MSG的食用限量，MSG作為一種增加食品風味的調味料，不再需要評價其ADI。據統計分析顯示，通過正常飲食，人類游離谷氨酸的日平均攝入量>1 g，總谷氨酸的日平均攝入量為10 g。目前專家認為：1歲以下的嬰幼兒不宜食用MSG，兒童不宜進食大量的MSG，如需母乳喂養時，母體也不宜進食MSG。2007年我國居民膳食指南建議，嬰幼兒輔食中不加入MSG調味劑。長期攝入外源性MSG，會引起人體內谷氨酸濃度增高，進而出現一系列異常反應，即使每日攝入量低至0.3～1.0 g，連續攝入5年后，人體異常反應風險亦增加[1]。1969年Olney首次報道，給新生小鼠皮下注射2 mg/g的MSG可引起急性神經損害，并在小鼠成年后發生肥胖、高瘦素血癥等。從此，MSG的食品安全問題一直是一個爭論不休的話題。本文就谷氨酸鈉的安全性研究進展進行綜述。

1 MSG對代謝功能的影響

代謝綜合征(metabolic syndrome,MET-S)是指機體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂，出現一系列臨床綜合征，被認為是目前全球心血管疾病最突出的危險因素[2]。研究數據表明，發達國家20%～30%的成年人患有代謝綜合征。除了卡路里攝入增加外，還與一些特定的飲食因素有關。

MSG是一種常見的增味劑和天然氨基酸，被越來越多地使用在食品工業中。對人類和動物模型研究的數據表明，MSG可增加適口性、干擾下丘腦的信號傳導和瘦素功能，與超重/肥胖之間存在聯系，增加了人們對MSG作為肥胖危險因素的擔憂[3]。對中國健康受試者進行的橫斷面和縱向研究表明，無論攝入的卡路里總量和運動量如何，MSG的攝入都會增加超重的風險[4]。Insawang等[5]研究了泰國農村人口中MSG攝入量與代謝綜合征的關系后推測，MSG日攝入量每增加1 g，MET-S風險增加1.14倍，超重風險增加1.16倍。多項動物實驗研究報道了食用或注射MSG可致鼠、豬等動物肥胖，新生大鼠連續5天皮下注射3 mg/g的MSG可導致大鼠肥胖[6-7]。

動物模型證實，母體攝入大劑量MSG與新生兒代謝綜合征之間有因果關系，可能與新生兒食物攝入和能量消耗的調節機制尚不成熟有關。妊娠期經口攝入MSG，胎兒大腦中出現谷氨酸蓄積。有研究者用貓作為內分泌疾病模型進行了實驗，即F0代在交配前3周內、妊娠期和斷奶期持續攝入添加1.125%MSG的飲食，F1代在整個研究期間攝入該特殊飲食，9月齡時仔貓肝臟脂肪變性增多，血清TAG、T-CHOL、LDL-C和HDL-C濃度及肝中甘油三酯含量以及總體脂顯著升高，空腹胰島素和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)至少比正常飲食仔貓高2.4倍，提示添加谷氨酸鈉的飲食后誘導仔貓胰島素抵抗，仔貓體內檸檬酸鹽轉化為棕櫚酰輔酶A的途徑受到抑制；仔貓細胞因子信號轉導抑制因子2(SOCS2)的表達增加1倍，胰島素樣生長因子1(IGF-1)的表達減少一半，仔貓的生長激素軸受損[8]。嚙齒動物孕期大劑量MSG的暴露可導致雄性子代肥胖，表現為高胰島素血癥、高血糖癥、高瘦素血癥、血脂異常和瘦素信號受損，提示中樞瘦素抵抗、葡萄糖不耐受、腎上腺素能抑制胰島素分泌[9]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是代謝綜合征的肝表型。給Swiss小鼠新生期皮下注射MSG[4 g/(kg·d)]，觀察60、120或180天，小鼠在3個年齡段均表現出高甘油三酯血癥和中心性肥胖，且肝臟總脂肪和甘油三酯含量均較高，120天和180天齡小鼠表現出外周胰島素抵抗。肝組織病理學分析顯示，60天齡的小鼠有微泡脂肪變性，自120天齡演變為NASH[10]。將MSG皮下注射到新生雄性小鼠體內，下丘腦弓狀核到室旁核的通路破壞，血清胰島素和膽固醇水平顯著升高，肝臟可見微泡脂肪變性和炎性細胞浸潤，附睪脂肪中觀察到肥大的脂肪細胞和樹冠樣結構。流式細胞術分析顯示，小鼠肝臟和附睪脂肪組織中出現單核細胞和M1巨噬細胞的頻率均增加；MSG小鼠表現出NASH的特征性肝組織病理學和代謝綜合征樣特征[11]。

2 MSG對神經系統的影響

谷氨酸是人和哺乳動物腦內含量最高的興奮性氨基酸，參與中樞神經系統的信息傳遞。谷氨酸受體如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體廣泛分布于包括杏仁核、海馬和下丘腦在內的中樞神經系統中，參與調節能量代謝和自主功能。當血液中存在微量的谷氨酸時，對身體不會有影響。但當我們通過飲食攝入過多的MSG時，谷氨酸會大量地進入大腦，濃度大幅度上升，可產生神經興奮毒性，造成神經元損傷或死亡，機體會出現一些癥狀和體征，如頭昏眼花、眼球突出、上肢麻木、下頜發抖、心慌氣喘、暈眩無力等。

最近有證據表明，飲食中MSG攝入量的增加與收縮壓的增加有關，且收縮壓增加在女性中比男性更為明顯[12]。MSG誘導的血壓升高，可解釋觀察研究人群中頭痛發生率增加的原因。約70%的顳下頜關節紊亂(temporomandibular disorders,TMD)患者會出現咀嚼肌疼痛，并被描述為伴有肌筋膜疼痛的TMD患者， MSG的攝入被認為會加速或加重其慢性顱面疼痛的癥狀。單次攝入150 mg/kg MSG的健康年輕男性，其頭痛和顱面部肌肉敏感性顯著增加，收縮壓升高。而且，在肌筋膜疼痛的TMD患者咀嚼肌疼痛區域，伴隨谷氨酸濃度升高[13]。這表明MSG進入機體后除可引起頭痛外，還可引發顱面部疼痛。分別向健康志愿者皮下、肌肉內注射MSG后，發現皮下注射引起的咬肌區疼痛比肌肉注射更痛苦，不愉快感更強[14]。谷氨酸在體內被骨骼肌(包括咀嚼肌)吸收，間質谷氨酸濃度的升高使肌肉痛覺感受器對機械刺激敏感,這一效應可能是健康年輕人服用MSG后顱面部肌肉疼痛敏感的基礎。在一項研究中，14名健康受試者連續5天攝入MSG(150 mg/kg)/安慰劑(24 mg/kg Nacl)(隨機、雙盲)，MSG誘導了咬肌的機械致敏和頭痛、短時間的血壓升高等不良反應，且連續5天的MSG攝入沒有產生耐受性[15]。TMD患者對攝入MSG的影響特別敏感，MSG攝入引起的咬肌間質谷氨酸濃度升高明顯高于健康人。在TMD患者中，咬肌間質谷氨酸濃度的升高顯著增加了自發性疼痛的強度[16]。

MSG可引起化學性腦損傷，認知功能下降、神經變性和精神癥狀(抑郁、焦慮、睡眠障礙和易怒)增多，且與典型創傷性腦損傷的病理生理學非常相似，可導致腦細胞損傷、視網膜變性、內分泌紊亂和一些病理狀況，如中風、癲癇、腦外傷、神經性疼痛、精神分裂癥、焦慮、抑郁、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏病和肌萎縮側索硬化綜合征[17]。1954年，Hayashi等對狗、猴子和人的實驗中，證實谷氨酸在中樞神經系統作為神經遞質的作用，向大腦皮層灰質注射MSG可產生陣攣性抽搐。20世紀50年代，Lucas等首次報道MSG可引起視網膜內層神經元不可逆性壞死。1969年，Oleny證實MSG對視網膜及下丘腦內側基底部均具有毒性作用。

多項研究表明，MSG暴露可導致動物模型的認知功能障礙[18-20]。新生兒攝入大劑量MSG，會導致成年時學習能力嚴重不足，并改變海馬和腦前皮層的θ節律[21]。SD大鼠出生后第1、3、5、7、9天皮下注射4 mg/g 的MSG，3個月齡時出現高血糖、阿爾茨海默樣學習和記憶障礙，樹突脊柱密度和海馬突觸相關蛋白表達降低，磷酸化tau蛋白水平增加[22]。5周齡雄性Wistar大鼠連續口服2 g/kg 的MSG，會導致長期記憶障礙，海馬和皮質的Na+-K+-ATP酶受到抑制[23]。大鼠連續60天口服100 mg/(kg·d)的MSG，大腦組織中谷胱甘肽(GSH)水平、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)活性顯著下降，丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平明顯升高，β淀粉樣肽水平升高，腦細胞內Na+和Ca2+和K+濃度增高。組織病理學檢查顯示，大鼠出現嚴重的神經元變性，血管周圍水腫、充血和核濃縮[24]。

多項研究表明，由于新生動物血腦屏障發育尚未成熟，口服或皮下注射MSG可引起中樞神經系統的一些區域出現神經元細胞壞死[25-27]。0歲到3～4歲的兒童，大腦處于發育最快時期，若每天食用含有MSG的食物，或飲用含有MSG的飲料，因MSG的反復刺激，嬰幼兒可出現腦部損傷，內分泌紊亂，給生長和發育帶來不良影響。給予成年小鼠和大鼠皮下注射MSG，引起最后區(AP)神經元的快速變性。對妊娠大鼠皮下給予MSG，母鼠和仔鼠都可觀察到最后區乙酰膽堿酯酶陽性神經元的急性壞死，且胎兒的神經元對MSG更敏感[28]。

3 MSG對生殖系統的影響

3.1 MSG對雄性生殖系統的影響

谷氨酸是一種興奮性神經遞質，可引起神經元細胞內鈣大量流入而導致神經元死亡。谷氨酸可破壞下丘腦-垂體軸途徑(HPA)，HPA的破壞可降低性激素的水平，包括睪丸激素，促卵泡激素和促黃體激素，最終導致精子異常[29]。動物實驗發現，MSG可影響大腦中生殖系統的支配部位即丘腦下部,進而會引起生殖系統的變化。MSG已被公認，對男性生殖系統有毒性作用。由于在生殖器官和精子中有大量的谷氨酸受體，生殖系統很容易成為谷氨酸誘導損傷的靶點，這使它們容易受到體內過量谷氨酸引起的興奮性損傷。MSG以劑量依賴的方式引起雄性Wistar大鼠的精子活力顯著低下，異常形態的精子增多，對睪丸也有毒性作用。MSG通過引起睪丸出血、變性及精子形態的改變而與男性不育有關[30]。

睪丸、附睪、精子和精液中含有高活性的抗氧化酶，SOD催化超氧化物自由基轉化為過氧化氫，CAT則將過氧化氫轉化為水，SOD與CAT聯合提供了第一防御氧化應激的系統，這些酶共同作用，消除活性氧類物質。大劑量的MSG攝入可導致嚙齒動物SOD、CAT和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)活性顯著降低，同時引起一些組織病理學變化，生精停滯、水腫和精子活力低下癥，這些改變可能與MSG對睪丸細胞膜和睪丸組織的氧化作用有關[31]。

3.2 MSG雌性生殖系統的影響

近年來MSG對女性生殖器官生理功能的毒性作用為研究學者所關注。MSG以兩種方式即通過興奮性毒性和產生氧化應激影響著女性生殖系統。 MSG可引起下丘腦弓狀病變，導致兒茶酚胺釋放減少，兒茶酚胺參與促黃體生成素釋放激素(LHRH)的釋放，故MSG通過擾亂下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的功能引起激素失衡[32]。

Jyoti Rani等[33]研究發現，Wistar大鼠連續14天經口攝入MSG，Graafian卵泡平均數減少，這表明MSG對濾泡有毒性作用；閉鎖卵泡數水平增加，提示MSG可阻止排卵；卵泡膜輕度肥大，初級卵泡數量顯著減少；MSG對卵泡有毒性作用，MSG通過產生氧化應激和不可逆地破壞血清促卵泡激素(FSH)受體來破壞卵泡，抑制卵泡發育為成熟的卵泡，導致原始卵泡發生凋亡，次級、三級卵泡數量明顯減少；黃體數量顯著減少，大鼠卵巢切片顯示有大量卵泡退化、中度空泡形成和血管充血。

新生雌性大鼠每2天皮下注射1次4 g/kg的MSG，直至出生后第10天(PND10)。PND60時大鼠體重增加，腹膜后和內臟脂肪墊積聚，內臟脂肪細胞肥大。卵巢形態分析顯示，卵母細胞計數減少一半，卵巢濾泡囊腫增加6倍，原始和閉鎖濾泡數量增多。此外，大鼠竇濾泡的抗穆氏管荷爾蒙免疫組化染色增加4倍[34]。Mondal M等[35]研究發現，連續30～40天對未交配雌性Charles Foster大鼠灌胃方式給予MSG后，大鼠動情前期、動情期和動情后期的持續時間顯著減少，間情期持續時間增加，FSH、黃體生成素(LH)、雌二醇水平顯著升高，原始卵泡體積顯著增大，Graafian卵泡體積增大，黃體的體積減小，SOD、CAT、谷胱甘肽硫轉移酶(GST)、谷胱甘肽還原酶(GR)和GPX活性異常，推測MSG可能通過增加LH、FSH和雌二醇的釋放、抑制卵泡成熟和影響抗氧化的生化機制來損害卵巢的功能；大鼠動情期、動情后期和間情期子宮收縮力顯著增強，提示MSG可通過刺激雌二醇對催產素的敏感性而增強子宮收縮；該研究表明，MSG可通過損害卵巢和子宮的功能來抑制大鼠的雌性生殖功能。

4 MSG對腎臟的影響

腎臟對缺血、毒性損傷和其他化學物質高度敏感。直接或間接干擾腎細胞能量代謝的過程將導致腎細胞損傷和急性腎功能不全。 有文獻報道，MSG可引起腎細胞結構的改變，腎小球的細胞數增加，腎皮質炎癥細胞浸潤，腎小管細胞水腫，最終導致腎小管變性[36-37]。大劑量口服MSG，會導致大鼠尿堿化和磷酸鈣結晶尿，進而導致腎結石形成，隨后出現腎積水和間質纖維化[38]。5周齡雄性Wistar大鼠自由攝取含MSG的飼料[3 g/(kg·d)]和飲水(1%MSG)，每周5天，持續16周。隨著鈉重吸收絕對值的增加，腎小球濾過率和腎皮質血漿流量均升高。免疫染色顯示，大鼠N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體上調[39]。 腎臟中活性氧形成被認為是MSG腎毒性作用的主要原因，因為活性氧可導致腎細胞和腎功能損傷。通過注射或口服實驗證明，MSG可以改變腎抗氧化系統和腎功能。研究發現，攝入MSG后腎臟中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽-S-轉移酶和谷胱甘肽(GSH)活性降低，脂質過氧化的標記物MDA和共軛二烯增加。MSG可能導致自由基的過度產生、內源性抗氧化劑不足進而造成腎損傷[40]。飲水攝入MSG[2 mg/(g·d)]9個月的Wistar大鼠，氧化應激指示物熱休克蛋白同源物Hsc70的表達上調和腎臟中谷胱甘肽-S-轉移酶的表達下調[41]。此外，維生素D和槲皮素等一些抗氧化劑，可減輕MSG誘導的腎損傷[42-43]。

綜上所述，雖然MSG作為食品添加劑對食品工業有巨大的價值，但一些研究也提示過量攝取MSG可能具有毒性作用。這些毒性效應包括肥胖、高胰島素血癥、中樞神經系統和生殖系統異常及腎損傷等。當今社會人們長期攝入大劑量的MSG，卻未意識到這種食品添加劑的過量使用會對人類健康產生有害影響。因此，加強對控制MSG攝入量的宣傳教育和引導是十分必要的，應引起高度重視。