腸易激綜合征患者繼發眩暈、心悸、乏力1例原因分析

張 煌 鄭重踐 福建省廈門市中醫院 361009

中藥臨床藥師通過對1例腸易激綜合征患者病例及其中西藥治療過程的剖析,綜合分析了患者在住院期間出現眩暈、心悸、乏力等癥狀的原因。發現患者上述不良反應的發生與其服用代煎中藥中麻黃、黑順片、細辛三藥的使用不當密切相關。

1 病例資料

患者女，55歲，以“反復中上腹痛、腹瀉1個月余”為主訴，門診擬“腸易激綜合征”于2019年3月24日收住入院。中醫診斷:泄瀉—寒熱錯雜證，西醫診斷:(1)腸易激綜合征，(2)急性上呼吸道感染，(3)亞臨床甲亢。入院后主要予“注射用艾司奧美拉唑鈉”抑酸護胃，“磷酸鋁凝膠”保護胃黏膜，“酪酸梭菌腸球菌三聯活菌片”調節腸道菌群，“美敏偽麻溶液”緩解感冒癥狀，“復方氨基酸注射液(15-HBC)”營養支持，“匹維溴銨片”解痙止痛，“琥珀酸美托洛爾緩釋片”控制心率，代煎中藥“烏梅丸化裁”溫陽止瀉、解表散寒。

患者神志清楚，形體消瘦，平素飲食無規律，性情急躁，多思慮，精神倦怠，易疲乏，偶有心悸，腹部喜溫喜按，喜熱飲食，稍食性溫之品則牙齦疼痛煩躁不安，口干口苦，腰酸，肢冷畏寒，納呆，偶有失眠，平素大便稀溏，完谷不化，日行1～2次，小便色黃，量少。20余年前患有“甲狀腺功能亢進癥”，經治療后恢復，已停藥多年。長期規律口服“琥珀酸美托洛爾緩釋片”，無食物、藥物過敏史，無煙酒嗜好，否認藥物依賴，毒性及放射性物質接觸史。1個月余前無明顯誘因出現腹瀉，大便稀溏，量少，偶有黏液，6～7次/d，伴便前中上腹陣發性悶痛不適，便后疼痛可緩解，無便血，無里急后重，自行服“喇叭丸”“行軍散”(具體用量不詳)大便質好轉，可成形，但便次仍5～6次/d，為求進一步系統診療，門診擬“腸易激綜合征”收住院?；颊咦园l病以來，無惡寒發熱，無反酸燒心，無尿頻尿急尿痛，近期體重無明顯下降。

患者舌色紅、晦暗，舌質胖嫩，苔黃厚，舌下脈絡無迂曲，伸舌靈活，舌體正常，脈象沉、細、數。皮膚黏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。雙側甲狀腺未見腫大。雙肺呼吸運動正常，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，心音正常，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部視診外形正常，未見胃腸型及異常蠕動波，腹壁靜脈無曲張。觸診腹肌軟，臍周輕壓痛，無反跳痛，未捫及包塊。墨菲征陰性，麥氏點無壓痛，各輸尿管壓痛點無壓痛。肝區無叩擊痛，雙腎區無叩擊痛，腸鳴音6次/min。

患者甲功六項檢查提示其促甲狀腺激素(TSH)0.23μIU/ml低于正常值，三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)檢查正常，血常規、尿常規、糞便培養、生化全套檢查均未見異常，電子腸鏡未見明顯異常，心電圖檢查提示竇性心律、左心室高電壓、逆鐘向轉位。心臟、甲狀腺彩超提示心內結構未見明顯異常，左室整體收縮功能正常，左室舒張功能減退，甲狀腺左側葉結節，雙側頸部未見明顯腫大淋巴結。入院時檢查心率80次/min左右，血壓110/65mmHg(1mmHg=0.133kPa)左右。

2019年3月26日患者首次服用代煎中藥“烏梅丸化裁1”(烏梅5g、細辛6g、黑順片25g、黨參50g、黃芩6g、炮姜15g、桂枝10g、當歸10g、黃連3g、麩炒蒼術10g、麻黃6g、黃柏10g)15min后，出現明顯眩暈、心悸、冒冷汗、乏力等癥狀，臨床密切觀察，但未做特殊處理，繼續服藥。2019年3月27—28日上述癥狀仍持續不減，且于晨起和傍晚時加重。2019年3月29日患者自述夜晚受涼，感冒癥狀加劇，中藥改“烏梅丸化裁2”(烏梅5g、黑順片9g、細辛3g、炮姜10g、桂枝10g、當歸10g、黃連3g、黃柏10g、黃芪15g、仙鶴草30g、炙甘草5g、炒僵蠶10g、荊芥5g、防風6g、白前10g、前胡10g)，西藥無變動。2019年3月29—31日患者服用“烏梅丸化裁2”期間，眩暈、心悸、乏力、冒冷汗癥狀發作頻率，程度明顯減輕。2019年4月1日患者感冒癥狀有所好轉，中藥改用“烏梅丸化裁3”(烏梅5g、黑順片9g、細辛3g、炮姜10g、桂枝10g、當歸10g、黃連3g、黃柏10g、黃芪15g、仙鶴草30g、炙甘草5g、防風6g)，西藥無變動，至2019年4月3日患者眩暈、心悸、乏力、冒冷汗癥狀已不明顯，腹痛、腹瀉較入院明顯減輕，于次日出院。

2 討論

患者2019年3月25日—4月3日住院期間使用的西藥有磷酸鋁凝膠、酪酸梭菌腸球菌三聯活菌片、復方氨基酸注射液(15-HBC)、美敏偽麻溶液、琥珀酸美托洛爾緩釋片、注射用艾司奧美拉唑鈉。其中琥珀酸美托洛爾緩釋片、美敏偽麻溶液、注射用艾司奧美拉唑鈉說明書提示有可能引起頭痛、眩暈、心悸、出汗等不良反應，但琥珀酸美托洛爾緩釋片為患者住院前就長期使用的藥物，其余西藥在患者住院期間其藥品種類及劑量均未做調整，患者眩暈、心悸、冒冷汗、乏力癥狀的出現和緩解與西藥的使用沒有時間相關性，西藥的使用造成患者出現上述不良反應的可能性較小。

患者首次服用“烏梅丸化裁1”15min后就出現眩暈、心悸、冒冷汗癥狀，其癥狀的發生時間、程度與服用中藥有較強的時間相關性，故考慮“烏梅丸化裁1”誘發患者眩暈、心慌、多汗、乏力的可能性較大。中醫講究整體觀念和辨證論治，中藥的毒副作用是隨著機體狀態或疾病狀態而發生變化的，如果患者的選方用藥不符合其中醫證型則容易引起不良反應。故從中醫辨證角度看患者以“反復中上腹痛、腹瀉1個月余”為主訴入院，屬中醫“泄瀉”范疇?；颊咂剿仫嬍碂o規律，納呆，大便稀溏，形體消瘦，精神倦怠，易疲乏，偶有心悸、失眠，舌胖嫩，脈細數屬中醫心脾氣虛證表現，患者腹部喜溫喜按，喜熱飲食、腰酸，肢冷畏寒等一系列虛寒表現則屬中醫陽虛證，患者平時易上火，稍食性溫之品則牙齦疼痛，煩躁不安，口干口苦，小便色黃，量少，苔黃，脈數則屬實熱證表現，由此可見患者的中醫證型較為復雜既有虛又有實，既有寒又有熱，故本病中醫辨證為“寒熱虛實錯雜”之“泄瀉”。而《傷寒論》中記載 “蛔厥者，烏梅丸主之。又主久痢”，《傷寒來蘇集》中記載“久痢則虛，調其寒熱，扶其正氣，酸以收之，其利自止”，可見久泄久痢，多呈脾胃虛寒，滑腸失禁，氣血不足而濕熱積滯未去之寒熱虛實錯雜證，烏梅丸集寒熱、清補、收澀于一方[1]，用于該患者“寒熱虛實錯雜”之“泄瀉”，總體來看藥證相符，因此可以基本排除由于辨證不準確造成不良反應的可能性。

3月29日起患者停用“烏梅丸化裁1”，先后使用“烏梅丸化裁2”和“烏梅丸化裁3”后，相應的不良反應癥狀明顯減輕。分析上述三個處方的用藥和劑量發現“烏梅丸化裁2”與“烏梅丸化裁3”處方相似。而與“烏梅丸化裁1”相較，“烏梅丸化裁2”和“烏梅丸化裁3”處方都有一個顯著的區別就是，不僅都去除了麻黃，而且黑順片和細辛的用量都明顯減少(黑順片劑量從25g減至9g，細辛劑量由6g減至3g)。麻黃、黑順片、細辛藥性峻猛，其毒副作用的發生在臨床上較為常見，文獻也多有報道。由此推測患者相應不良反應的發生與麻黃、黑順片、細辛三藥的使用密切相關。

黑順片為附子的常用炮制品之一，中國藥典規定附子應先煎、久煎，附子劇毒的原因是其含有毒性成分烏頭堿，烏頭堿性質不穩定，遇水、加熱易被水解成相應的單酯型烏頭堿，其毒性為烏頭堿的1/200～1/500，繼續水解得到烏頭原堿，毒性為烏頭堿的1/2 000～1/4 000[2]。先煎、久煎就可以使烏頭堿水解得更加充分，從而降低毒性。有報道對附子煎煮情況有詳細記載的附子中毒案例195例中就有92.82%的患者附子未先煎或久煎[3]。由此可見正確的煎煮時間對附子減毒是很重要的，而該患者使用處方中黑順片并未標注先煎或久煎。從用量上看中國藥典規定其用量為3～15g，通常認為其中毒劑量為30～60g，“烏梅丸化裁1”中黑順片用量為25g，超過藥典劑量，且接近中毒劑量。有文獻指出對從未服過附子的初診患者，宜從小量開始逐漸加量至顯效為度，可盡量避免毒副作用發生[4]，而該患者首劑用量就偏大，未按逐漸加量的使用原則，更易出現相應不良反應。從不良反應發生時間上看，有報道在使用附子的113例病例中[3]，有 50.44%的患者在30 min內出現藥物不良反應，其中10例患者自用藥后10min內出現不良反應癥狀，這與該患者服藥后15min后出現不良反應的時間相吻合。從癥狀上看，附子的毒副作用在神經系統上以四肢發麻、口舌發麻、抽搐、煩躁、眩暈表現為主，心血管系統以心律失常、心悸、血壓下降、血壓升高、心慌等表現為主，全身性損害還可表現出乏力，而患者眩暈、心悸、乏力的癥狀都屬于附子的常見不良反應。由此可見，患者不良反應的發生可能與黑順片使用不當有關。

細辛具有一定的毒性，古代相傳細辛用量不可過錢(約3.3g)，中國藥典規定細辛的用量為1～3g，而本案例中的“烏梅丸化裁1”細辛用量達到6g，屬超劑量使用。目前雖有文獻報道，根據一些臨床經驗[5]，細辛用量可達15～40g，臨床有些患者服用12～15g達1個月也未見任何副作用。但前提是采用普通煎煮方法，因為細辛的主要毒性成分為揮發油，可導致眩暈、心悸、頭痛、出汗、煩躁、嘔吐、口渴、面紅、呼吸急促等，患者眩暈、心悸、出汗的表現也屬于細辛的常見不良反應，目前國內使用的中藥代煎機多采用密閉煎煮法，該患者服用的代煎中藥同樣為代煎機中密閉煎煮而成，其中的揮發油含量很可能較普通煎煮方法高出很多，在一定程度上也導致了代煎中藥相應毒性的進一步增加。

中國藥典規定麻黃口服常用量為1.5～6g，“烏梅丸化裁1”中麻黃用量為6g，達到藥典規定的最大劑量。麻黃的不良反應[5]主要表現為頭痛、眩暈、心悸、耳鳴、出汗、面紅、惡心嘔吐、煩躁、血壓升高、視物不清等，與患者的不良反應如頭痛、眩暈、心悸、出汗等癥狀相似。麻黃堿、偽麻黃堿、麻黃揮發油既是麻黃的毒性成分也是其有效成分，麻黃堿、偽麻黃堿與麻黃揮發油一樣都具有揮發性，普通煎煮過程中有一部分會隨水蒸氣蒸出，而在本案例中代煎中藥在密閉容器中煎煮，藥液中麻黃堿、偽麻黃堿、麻黃揮發油含量很可能較普通煎煮方法高很多，這也是引起代煎中藥“烏梅丸化裁1”毒性較大的一個重要因素。此外在服用“烏梅丸化裁1”的同時該患者還使用美敏偽麻溶液，該藥的主要成分之一即鹽酸偽麻黃堿，與麻黃同用可導致偽麻黃堿用量進一步增加，增大相應不良反應的發生率。

綜上所述，無論是從時間相關性來看還是從癥狀表現來看，患者不良反應的發生與其服用代煎中藥中麻黃、黑順片、細辛三藥的使用不當密切相關。麻黃、黑順片、細辛三藥的不良反應均與患者的癥狀表現均有一定相似性，中藥具有多成分、弱效應、協調整合的作用特點，體現在作用機制層面即通過多靶點、多通路、多途徑共同發揮藥理作用[6]，目前雖未見麻黃、黑順片、細辛三藥聯合使用在不良反應上協同作用的相關研究，但仍不排除存在協同作用而增大不良反應的可能性。

本案例也反映了中藥煎煮方法的重要性，中藥的煎煮方法對藥物毒性有很大的影響，本案例在中藥的煎煮方法上可以進一步優化，首先應避免采用密閉容器煎煮，以減少藥液中揮發油含量，降低麻黃、細辛的毒性，其次黑順片可通過先煎或久煎的方法，延長煎煮時間，提高烏頭堿的水解率以降低毒性。

此外，配伍是中藥的一大優勢，合理的配伍可以起到很好的減毒增效作用，因此本案例的中藥處方還可以考慮在配伍上做一些優化，如在處方中適當配伍甘草、干姜、綠豆等以降低麻黃、附子、細辛的毒性。

該患者臨床診斷為亞臨床甲亢，亞臨床甲亢[7]主要診斷標準為TSH低于正常值，T3、T4正常，從檢查結果看，該患者符合亞臨床甲亢診斷標準。亞臨床甲亢原本就容易引起眩暈、心慌、心悸、多汗、乏力，雖服用中藥前沒有相應癥狀，但此類患者在治療過程中若再使用類似麻黃、附子、細辛等同樣可以引起上述癥狀的中藥，則可能較常人更容易誘發相應不良反應，因此對此類患者在藥物的選擇上應盡量避免有類似副作用的藥物。假如因病情需要必須使用，則需要注意藥物的用量不宜過大，起始劑量應小，用藥過程中臨床密切觀察一旦發現不良反應，及時采取停藥或改變藥物品種、劑量等必要措施，以降低用藥風險。