EGFR T790M突變肺腺癌多發轉移患者奧希替尼耐藥后的化療觀察

沈杰芳 雍雅智 吳雪梅

肺癌是目前我國發病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，目前肺腺癌比例逐年升高，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitors，EGFR TKIs）藥物開啟了肺腺癌治療新篇章，一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）及三代TKIs等雖明顯改善患者無病生存期，四代TKIs藥物目前仍在研發中，三代奧希替尼耐藥后如何尋求更好的治療方案，進一步延長無病生存期（progression-free survival，PFS）已成為迫切需要解決的問題，是臨床醫生不斷探索的方向，對于多發轉移患者局部放療及介入治療的收益較小，傳統化療副作用較大，且停用TKIs藥物后甚至出現快速反彈進展，因此本研究通過觀察患者三代靶向藥物耐藥后進一步聯合化療及血管靶向藥物的治療，發現聯合治療效果優于停用三代靶向藥物，僅給予化療聯合血管靶向治療，觀察組副作用并未明顯增加，值得臨床聯合應用。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

2018年1月—2020年1月入住呼吸病院奧希替尼靶向耐藥患者30例，病理類型為肺腺癌，經過單光子發射型計算機斷層掃描顯像（single-photon emission computed tomography，SPECT）檢查確診有肝臟、骨、腎上腺等多發轉移，MRI檢查除外顱內轉移瘤患者，無手術及放療明顯指征，無出血傾向、無高血壓及蛋白尿等化療及血管靶向治療禁忌證。東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分0～2分，預計生存期＞3個月，所有患者均經艾德基因公司外周血高通量測序檢測表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因，均存在T790M耐藥突變。其中男性20例，女性10例；年齡25～75歲，中位年齡約45歲；經倫理學委員會通過，簽署知情同意書。兩組患者一般資料差異無統計學意義，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

培美曲塞選用四川匯宇制藥有限公司（海玥）；國藥準字H20173301；0.5 g/盒，0.5 g/m2，每3周1次，4～6周期；順鉑選用江蘇豪森藥業股份有限公司（諾欣），國藥準字H20040813；30 mg/6 mL，75 mg/m2，每3周1次，4～6周 期；卡 鉑 選 用百時美施貴寶（中國）投資有限公司（伯爾定）；國藥準字H20110231；150 mg:15 mL/支，AUC5，每3周1次，4～6周期；貝伐珠單抗選用上海羅氏制藥有限公司（安維?。?；國藥準字S20120069；100 mg/4mL，7.5 mg/kg，每3周1次，維持治療至不可耐受副反應；奧希替尼選用阿斯利康公司（泰瑞莎）；國藥準字J20180027；80 mg/片，每天1次，口服，維持治療至不可耐受不良反應。

表1 30例肺腺癌T790M突變患者一般資料（例）

表2 觀察組與對照組有效率對比

隨機分組入組，其中觀察組15例：培美曲塞+順鉑/卡鉑+貝伐珠單抗+奧希替尼；對照組15例：培美曲塞+順鉑/卡鉑+貝伐珠單抗。經葉酸片、維生素B12、地塞米松化療前預處理，并予止吐、保肝等處理，患者出現不可耐受胃腸道反應及腎功能不全時，按AUC5卡鉑計算公式計算劑量更換卡鉑進一步化療，骨轉移患者每3周予1次唑來膦酸靜脈滴注；同時全程給予癌痛規范化治療。

1.3 研究指標及隨訪

按照RECIST1.1實體瘤療效評價標準對腫瘤病灶及轉移灶進行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD以及疾病進展（progressive disease，PD）[2]；以患者治療前后CT、SPECT檢查結果對比，CR指所有靶病灶均完全消失；PR為靶病灶最長徑之和與基線狀態比較縮小大于30%；SD是介入PR與PD之間；PD為靶病灶最長徑之和與治療前比較增大20%以上，或出現1個或者多個新發病灶；治療有效率為CR率+PR率。隨訪至2020年7月31日，30例納入人群隨訪率100%得到最終結果,無失訪人群。

1.4 統計學方法

使用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計數資料表示為（n，%），采用Fisher精確概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價

所有患者均完成4周期以上化療，其中結果：觀察組有1例出現顱內轉移PD，1例病灶穩定無明顯變化SD，其余13例病灶獲得有效控制控制PR，無CR病例；對照組有2例出現顱內轉移PD，1例出現骨轉移PD，2例病灶穩定無明顯變化SD，PR 10例，無CR病例。觀察組總體有效率86.67%優于對照組66.67%，P＜0.05，差異有統計學意義。

2.2 不良反應分析

觀察組有3例出現轉氨酶異常，2例出現腎功能異常；對照組1例出現肝功能異常，2例出現腎功能異常，P＞0.05，差異無統計學意義。其余胃腸道反應惡心、嘔吐、腹瀉，以及骨髓抑制、心肌酶學改變等毒副反應無明顯差別，兩組患者均未出現明顯心電圖Q-T延長，轉氨酶異常未超過正常值3倍，肌酐升高未超過130 μmol/L，肌酐清除率＞45 mL/min無需調整使用劑量。

3 討論

EGFR T790M突變患者后線治療相當棘手，第三代EGFRTKIs奧希替尼被設計為與EGFR激酶結合位點C797共價結合[3]，因此該突變可導致奧希替尼與EGFR的共價結合活性喪失[4]。此外，奧希替尼獲得性耐藥的機制還可能是EGFR靶點丟失、BIM缺失、EGFR及其磷酸化蛋白表達顯著下降、新發突變（C797S、Leu792、P794S、G796R、L718Q、KRAS等[5-6]）、旁路信號途徑激活、出現MET、SFK高度擴增、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）向小細胞肺癌轉換等等[7-9]。傳統化療效果不佳，穩定期較短，特別是腦轉移患者進展更加迅速，多部位轉移患者放療收益小，目前較前沿的免疫治療于EGFR突變患者的治療獲益情況尚不明朗，可能增加其毒副作用，醫療費用昂貴。第四代靶向藥物仍在研發中，以靶向C797S突變型EGFR，如EAI045、JBJ04-125-02以及Brigatinib等[10]；BAFR V600E[11]抑制劑恩考芬尼可抑制MEK磷酸化，可克服奧希替尼耐藥，尚未在臨床普及；c-MET抑制劑卡馬替尼仍處于小鼠動物實驗階段。肺癌進一步診治遭遇瓶頸。根據肺癌生物學特征選擇個體化治療方案已成為新的研究方向[12]。

培美曲塞對于肺腺癌化療有一定優勢，于整個治療期間以及最后使用21 d內不可停用葉酸片，肌酐清除率＞45 mL/min無需調整使用劑量，順鉑使用過程中需注意水化。貝伐珠單抗可與VEGF結合，阻止VEGF與內皮細胞表面血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VGF）受 體（KDR和Flt-1）相互作用。在體外血管生成模型中，VEGF與其受體的相互作用可導致血管內皮細胞增殖和新生血管的生成。貝伐珠單抗聯合化療一線治療腦、骨轉移的IV期肺腺癌患者療效顯著[13]。奧希替尼是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體（外顯子19缺失、T790M和L858R）不可逆性結合的濃度較野生型低約9倍?？诜W希替尼后，在血漿中發現兩種具有藥理學活性的代謝產物（AZ5104和AZ7550，約占原形化合物的10%左右），其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對EGFR外顯子19缺失和T790M突變（約8倍）及野生型（約15倍）的活性較強。體外試驗顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。在細胞培養和動物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變（外顯子19缺失、T790M/外顯子19缺失、L858R和T790M/L858R）的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴增的抗腫瘤活性較弱?？诜o藥后，奧希替尼分布于多個動物種屬（小鼠、大鼠和猴）的腦組織中，腦與血漿藥物濃度AUC比約為2。這些數據與在EGFR突變小鼠顱內轉移異種移植模型（外顯子19缺失；PC9）臨床前研究中觀察到奧希替尼治療組動物與對照藥物治療組相比腫瘤消退和生存期延長的結果一致。EGFR-TKIs有抑制肺腺癌骨轉移骨吸收作用，而且能顯著改善患者的病理性骨折[14]。

當奧希替尼靶向耐藥后，重新組織活檢送病理檢測并進一步行基因檢測相當重要，也許現階段無較好的替代藥物，但有利于新靶點藥物的臨床研發。本研究顯示多信號通路聯合抑制惡性腫瘤方法可行，可發揮更好的治療效果，TKIs入腦劑量較穩定，能夠更好控制惡性腫瘤顱內轉移。故我院觀察對照化療聯合血管靶向及TKIs進一步控制惡性腫瘤，比停用TKIs單用化療及血管靶向效果更佳，且副作用可控，值得臨床應用。杜豆等[7]體外研究結果顯示奧希替尼耐藥細胞株對紫杉醇、吉西他濱敏感性增高，而對培美曲塞敏感性無變化，對化療耐藥有一定指導意義，仍需多樣本病例來驗證。隨著更多的臨床靶向聯合治療藥物的研發上市，晚期肺腺癌的治療方式越來越多，可進一步提高患者的生存治療、延長患者的生存時間。

綜上所述，EGFR T790M突變肺腺癌患者奧希替尼耐藥后的治療相當棘手，多種治療方案收獲甚微，多藥聯合治療可能有一定的治療效果，需要嚴密監測其不良反應發生率，期待更長的穩定期及維持治療期，期待更多的檢測及治療手段來攻克目前的臨床困境。