益氣活血法對高血壓冠脈微循環保護作用的研究進展*

夏 瑜，時曉遲，趙英強，張 穎

1天津中醫藥大學，天津300193；2天津中醫藥大學第二附屬醫院；3天津市胸科醫院

冠脈微循環包括前小動脈、小動脈、毛細血管和小靜脈，是冠脈主要的阻力血管和心肌代謝場所［1］。大量研究表明，高血壓可通過神經體液因素、炎癥因子、血管重構等損傷冠脈微血管。目前西醫治療冠脈微循環病變主要以抗心絞痛和缺血、抗血小板聚集、改善血管內皮功能及抗抑郁藥、鎮痛藥物及激素替代等藥物治療為主，然而西藥治療冠脈微循環病變效果有限［2-3］。

冠脈微循環病變可歸屬于中醫學“胸痹”“心痛”等范疇［4］。心主血脈，氣行則血行，心氣不足，不能推動血液運行，故血行瘀滯。中醫根據《素問·至真要大論篇》［5］中所載“疏其血氣，令其條達，而致和平”的治療原則，倡導氣血并治、益氣活血為冠脈微循環病的基本治法。近年來，相關研究發現益氣活血法對保護微血管內皮、改善冠脈微循環患者的癥狀、提高運動耐量、減少復發機會有獨到優勢。

1 高血壓損傷冠脈微循環的機制

1.1 高血壓對冠脈微血管結構的影響線粒體的活動在維持內皮細胞功能和毛細血管完整性方面起著關鍵作用［6］。研究［7］發現，血管內皮祖細胞作為一種內源性修復機制，對正常血管的生成至關重要。線粒體CXCR4/JAK2/SIRT5信號通路的異常，可使血管內皮祖細胞功能下降，通過增強SIRT5的表達可改善血管內皮組細胞線粒體功能、并提高血管生成能力。此外，長期的慢性高血壓會使血管的平滑肌細胞因缺氧出現變性和壞死，正常血管壁結構消失，代之以玻璃樣物質，使動脈管壁增厚、管腔縮小。GALLO等［8］證實，高血壓患者可發生大血管及微血管重構，表現為管壁彈性下降、管壁增厚、管腔狹窄，微血管的重構和大血管重構有相同的特點，且降壓治療可以使內徑增加（+2.3%）、壁厚減少（-5.7%），使壁-管腔比顯著降低（-5.9%），逆轉微血管的重構。REKHVIASHVILI等［9］發現：高血壓患者與健康人相比，硝酸甘油介導的血管舒張百分比指數明顯要低于健康人群（P＜0.05），且動脈直徑越小，其血管舒張能力越強。

1.2 高血壓可致左室肥厚長期慢性高血壓可導致心臟的后負荷增大，繼而引起左心室代償性肥厚，根據超聲心動圖檢測，高血壓患者50%以上都會發生左心室肥厚［10-11］。研究［12］發現，血管生成因子是參與體內平衡的主要基因之一，可以增加缺血區、缺氧區局部的血管化。心肌肥厚可使血管生成因子的表達減少，降低心肌毛細血管的密度。且肥厚心肌毛細血管密度相對于心肌的質量相對下降，毛細血管和心肌細胞的比值降低。鄭云松［11］也通過研究發現患者處于高血壓狀態下，血流動力學平衡被打破，導致毛細血管密度下降，毛細血管由功能性向器質性改變轉化，且該研究還觀察到高血壓時易發生心臟微血管病變，其與左室肥厚呈現正相關。

1.3 神經體液因素和炎癥因子原發性高血壓常伴隨腎素-血管緊張素-醛固酮系統的過度激活狀態［13］。BRIET等［14］在高血壓小鼠模型中觀察到，醛固酮可使血管緊張素Ia型受體的小鼠收縮壓升高30 mm Hg，且醛固酮可作用于血管緊張素Ia型受體，并增強血管緊張素Ⅱ誘導的信號，繼而促進內皮依賴性舒張功能受損、血管平滑肌增生、纖維鏈接蛋白及膠原沉積增強。此外該研究還觀察到血管緊張素Ia型受體的刺激誘導是血管重構、炎癥、內皮功能障礙所必須的。血清內皮素是近年來引入的內皮功能障礙標志物，與炎癥和動脈粥樣硬化有關。EFE等［15］證實X綜合征患者體內的內皮素水平較高，因此，內皮素可能參與了冠脈微血管的損傷過程。血管內皮細胞作為一種單層細胞，具有高分泌活性特點，可產生主要的血管舒張因子，增強乙酰膽堿對血管的舒張作用［16-17］。研究［18］發現高血壓狀態會損傷血管的內皮細胞，其可能通過TIGF2機制促進內皮細胞的損傷，繼而使一氧化氮的分泌作用減弱，影響微血管的舒張功能。

1.4 微血管自律性運動微血管的自律運動是指微靜脈、微動脈的不從屬于心臟跳動的自主節律性舒縮運動，以微血管管徑的改變為表現形式。王冰等［19］通過文獻綜述觀察到，在高血壓狀態下，微血管自律運動頻率和振幅呈現復雜的變化［19］。李春曉等［20］利用激光多普勒血流測定儀結合離子導入儀發現，黃芪甲苷能提高微血管舒縮振幅。同樣，朱玉欣等［21］通過智能透皮儀進行人參皂苷Rb1巴布劑體外透皮實驗，證實人參皂苷Rb1巴布劑穴位貼敷可使微血管舒縮活動振幅顯著提高（P＜0.01）。

2 益氣活血中藥對高血壓冠脈微循環的保護作用

2.1 單味中藥

2.1.1 黃芪現代藥理藥理學研究發現，黃芪可改善一氧化氮、內皮素及血栓素的水平［22］，對缺血微循環障礙的心肌細胞及早應用黃芪，可以抑制凋亡基因Bax的升高、上調凋亡基因Bcl-2的表達，發揮保護冠脈微循環的作用［23］。丹參是活血化瘀類中藥，具有活血祛瘀，通經止痛之效。趙欣［24］通過急性冠脈綜合征PCI術后微循環研究觀察到，丹參多酚酸鹽治療與丹參多酚酸鹽加前列地爾治療相比，前者與后者相比心肌微循環開始灌注時間、灌注峰值強度、灌注達峰時間更優（P＜0.05）。而且，劉俊等［25］通過大鼠模型發現，在改善血管功能、增強免疫力、改善微循環、改善組織水腫等方面，黃芪聯合丹參效果比單用更佳。

2.1.2 人參作為補益之圣藥，人參能補益元氣、中氣、宗氣、臟腑之氣。藥理研究發現，人參具有擴張血管、增強耐缺氧能力、抑制血小板、降低血脂以及抗動脈粥樣硬化的用，其有效成分人參皂苷Rb1可使微血管舒縮活動振幅顯著提高［26］。三七、川芎都屬于活血類中藥，研究［27-29］發現，三七、川芎都可以抑制血小板的聚集，三七還可以通過上調血管內皮生長因子的表達，促進微血管的生成。王強等［30］觀察到，人參、三七、川芎提取物可以增加自噬蛋白Beclin1、LC3B的表達，延緩微血管內皮細胞的衰老。

2.2 中成藥

2.2.1 麝香保心丸麝香保心丸是在蘇合香丸的基礎上研制而成，具有益氣強心、芳香溫通的功效，對于中醫氣虛血瘀型胸痹具有良好的效果［31］。動物研究［32］表明，麝香保心丸可顯著改善小鼠心肌梗死后微循環障礙，此外還可降低中性粒細胞表面黏附分子CD11b的表達并減少白細胞在微循環內皮表面的黏附。李波等［33］通過麝香保心丸聯合尼可地爾治療冠狀動脈慢血流的療效觀察發現：與單純使用尼可地爾的患者相比，加用麝香保心丸的患者有更低的平板運動試驗陽性率、更遠的6 min步行距離，且胸痛緩解更為明顯（P＜0.05）。

2.2.2 通心絡膠囊通心絡膠囊是以益氣活血、搜風解痙、祛瘀通絡為組方原則，它通過多種途徑保護微血管的內皮細胞［34］。李月［35］通過臨床研究發現，與單純西藥組比較，聯合通心絡膠囊組患者左室射血分數、每搏輸出量、E/A峰的比值更高，且超敏C反應蛋白、白細胞介素6、腫瘤壞死因子、內皮素、血栓素、一氧化氮等炎癥因子和調節因子改善更優（P＜0.05）。秦綱等［36］發現，西藥加通心絡膠囊治療組患者相比于單純西藥治療組在3、6個月時心絞痛頻度、里克特量表評分更低（P＜0.05）。

2.2.3 參松養心膠囊根據氣陰兩虛為本、以絡虛不榮的基本病理環節、絡脈瘀阻為重要因素的病機特點，從絡病學說角度研發出來的中成藥，具有益氣活血通絡功效［37］。饒盼盼等［38］通過研究發現，經參松養心組處理的小鼠，其梗死心肌周邊的微血管密度比對照組明顯升高，內皮素-1、血栓素A2、一氧化氮和血管性血友病因子的水平也有顯著改善（P＜0.05）。沈滌非等［39］的研究也有類似結論。

2.3 中藥湯劑中藥湯劑可根據病情變化在基礎方的基礎上加減化裁，并按照中藥配伍原則，使藥物之間相互促進和制約，從而達到增強療效、緩和藥性的目的。馮輝［40］發現，加用益氣活血湯通脈湯的患者心絞痛持續時間短于西藥組、心絞痛發作頻率少于對照組（P＜0.05）。齊鋒等［41］也觀察到冠心病介入術后加用補陽還五湯的觀察組和單純西藥組相比，觀察組在改善中醫癥狀和心電圖踏車負荷運動試驗方面的效果更佳。

3 小結

目前醫學界在高血壓對冠脈微血管的損傷機制方面取得了一定的成果，然而對于冠脈微循環病變的發生發展機制尚不明確，而且根據指南藥物治療，療效并不理想。隨著近年來中藥藥理實驗、臨床試驗的大量開展，發現益氣活血法對冠脈微循環病變有不錯的效果，特別是在和西藥聯合使用的情況下，因此中醫藥對冠脈微循環病變的治療有巨大的前景。