晚期非小細胞肺癌靶向治療和化療引起血小板減少的機制和診治進展

楊錦 戴然然 項軼

肺癌是所有癌癥患者中死亡率最高的，其中非小細胞肺癌患者約占肺癌病人的85%左右[1]，由于晚期局部浸潤和轉移，大多數臨床診斷的患者不適合進行根治性的手術，被迫接受系統化學療法。2009年Ⅲ期臨床研究FASTACTⅡ，在2013年的ASCO會議中揭示了接受GC(吉西他濱+順鉑或者卡鉑)序貫厄洛替尼組較安慰組的患者的PFS有明顯的延長。然而，由于造血，肝腎和胃腸道毒性，大多數患者在治療的過程中經常會發生多種藥物不良反應(ADR)。此外，化學治療劑還會損害宿主的免疫系統并下調抗腫瘤免疫力。最終，這些事件降低了患者接受進一步治療的可能性并導致嚴重的并發癥，不良的生活質量(QOL)和預后的惡化。因此，迫切需要改進治療策略[2]。對于檢測出有基因突變的患者，使用分子靶向藥物治療能夠顯著提高患者的客觀緩解率，延長病人的生存時間。靶向治療引起血小板減少的機制還不是很明確，雖然靶向藥物總體相對安全，但也有文獻報道其引起的血小板減少。本文將對靶向治療和化療引起血小板減少的機制和診治進展進行綜述。

血小板減少

血小板減少癥的定義為血小板計數<150×109/L。血小板計數(70～150)×109/L為輕度減少，血小板計數<20×109/L為重度減少[3]。對于惡性腫瘤患者，血小板減少癥被分為4級：1級血小板減少癥患者的血小板計數為(75～150)×109/L，2級血小板減少癥為(50～70) ×109/L,3級血小板減少癥為(25～50)×109/L,4級血小板減少癥為<25×109/L[4]。

化療相關的血小板減少

一、定義

化療相關的血小板減少癥(chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT)[5]是指腫瘤患者在使用化療藥物抗腫瘤的過程中，由于化療藥物對于骨髓的造血功能具有一定的抑制作用，導致患者的外周血中血小板計數<100×109/L。

二、機制

根據研究發現順鉑可以誘導血小板的凋亡，另外還會導致患者的血小板功能的受損。主要是通過上調Bax和Bak,Bcl-2和Bcl-xl的下調來控制血小板的凋亡[6]。研究發現[7]使用吉西他濱后，可以通過降低患者的Bcl-xl的活性來增加促凋亡蛋白含量，加速血小板凋亡的進程，從而引起患者血小板計數的減少。大部分的藥物都是通過調節患者體內信號通路促進血小板的減少，但是還有很多藥物引起血小板的機制尚不是很明確。

靶向治療相關的血小板減少

一、常用靶向藥物作用靶點

近年來，非小細胞肺癌一些新的驅動基因相繼被發現，并開發出相應的靶向藥物[8]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)屬于受體酪氨酸激酶家族，當受體受到一定刺激的時候，細胞內的信號通路會被激活，從而影響細胞的增殖，在NSCLC的發病的機制和疾病的進展中發揮重要作用，EGFR的酪氨酸激酶抑制劑( tyrosine kinase inhibitor，TKI) 選擇性結合細胞內EGFR酪氨酸激酶域的ATP結合位點，達到減弱激酶催化活性和阻斷信號轉導途徑，故EGFR-TKI廣泛應用于NSCLC的治療[9]。間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的重排存在于3%至5%的NSCLC中[1]，融合基因EML4(棘皮動物微管相關蛋白樣4)-ALK(間變性淋巴瘤激酶)，該融合基因的形成是2號染色體短臂內小反轉的結果，該染色體將EML4的內含子13 與ALK的內含子19連接在一起[10]。胞外棘皮動物微管相關蛋白-4(EML4)N末端(5＇末端)與細胞內間變性淋巴瘤激酶(ALK)的近膜區域(3＇末端)融合，會促使酪氨酸激酶激活并表達[11]，ROS1融合是ROS1基因編碼的胰島素受體家族酪氨酸激酶，其與ALK在氨基酸同一性方面有著顯著的同源性[12]。研究發現還有BRAF突變、MET擴增、HER2突變、NTRK重排、Neuregulin-1基因融合、RET基因融合等[13]。腫瘤微環境是一個非常復雜的微環境，可以誘導新生血管的生存，因此抗血管生成的藥物對肺癌有治療效果。

二、靶向藥物引起的血小板減少

目前靶向治療引起血小板減少的機制還不是很明確，雖然靶向藥物總體相對安全但也有文獻報道其引起血小板的減少。在一項吉非替尼聯合化療對比吉非替尼的療效分析中，171例接受吉西他濱的患者中有9例發生血小板減少，發生率為5.3%[14]。在一項臨床實驗中應用奧西替尼治療晚期的非小細胞肺癌的老年患者，其中發生血小板減少的患者有21例，發生率為58.3%[15]。在一項Ⅱ期臨床實驗中，接受厄洛替尼治療的50例患者中有一例患者出現了血小板的減少[16]。Hironori Yoshida等研究中，使用貝伐單抗的患者中有4例患者發生了血小板減少，發生率為18%[17]。

靶向治療聯合化療引起血小板減少

對于非小細胞晚期肺癌患者，單藥的療效可能達不到治療效果，因此臨床上常常使用靶向藥物聯合化療治療非小細胞肺癌晚期患者以獲得更好的生存獲益，提高生活質量，但是聯合治療也會有副反應，如皮疹、高血壓、腹瀉、血小板減少等。

在一項回顧性分析中聯合用藥組比吉非替尼組顯示出更好的有效性，盡管兩組中無進展生存期并沒有明顯的差異，但是聯合組的中位生存期明顯高于吉非替尼組，163例接受吉非替尼聯合培美曲塞的患者中有91例血小板減少，發生率為53.5%，發生3級以上的血小板減少有29人，發生率為17.1%，接受吉非替尼單藥治療引起血小板減少僅有5.3%[14]。一項回顧性研究[18]中，對照組患者接受培美曲塞聯合順鉑方案化療，研究A組患者接受阿法替尼聯合培美曲塞治療，研究B組接受阿法替尼聯合吉西他濱治療，血小板減少在對照組為15%，研究A組為12.5%，研究B組為15%。Tani 等研究中[19]，招募了無化學療法具有EGFR突變伴有Ⅲ/Ⅳ期或者術后復發性非鱗狀NSCLC，在患者接受150 mg/天的厄洛替尼誘導治療3個月，當患者是PR或者CR的時候，加用鉑或者培美曲塞化療，血小板減少達15%，但是無三級和四級的血小板減少癥的發生。一項回顧性研究[20]，將患者隨機分成三組：A組患者僅用EGFR-TKI，B組患者僅用化療，C組患者使用EGFR-TKI聯合化療。單純靶向治療組患者無血小板減少的發生，單純使用化療組患者的發生率達20.7%，靶向加化療組患者血小板減少的發生率為12.5%。一項Ⅰ/Ⅱ期研究[21]，化療后順序使用EGFR-TKI，在第二階段中，發生血小板減少的發生率為34.8%,無Ⅲ+Ⅳ級血小板減少的發生。一項Wu等的研究中[22]，將患者隨機分組，一組為接受化療加厄洛替尼，第二組患者接受化療加安慰劑，化療加厄洛替尼的患者發生三級以上的血小板減少的發生率為14%。

血管靶向藥物聯合化療方面，在孟令新[23]等人關于安羅替尼與貝伐珠單抗分別聯合紫杉醇加卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床研究中，單純化療組血小板減少的發生率為3.1%，安羅替尼加化療血小板減少的發生率為5.9%，貝伐珠單抗加化療發生血小板發生率為2.6%。就血小板而言，聯合化療并沒有增加血小板減少的發生率。在Hironori Yoshida[17]等研究中，培美曲塞加貝伐單抗患者中有7例患者發生血小板的減少，無三級和四級血小板減少的發生。

血小板減少癥的治療

血小板減少處理方法是輸注血小板、使用血小板生長因子等[24]。rhTPO治療血小板減少癥的療效好，耐受比較強。在動物模型中，IL-11在體外間接促進巨核細胞的增值和成熟的過程，促進動物模型血小板計數的恢復[25]。一項研究[26]表明，選取20例治療后出現血小板減少的非小細胞肺癌患者，每周給予患者羅米司亭1～2 mcg/kg，然后每周增加1 mcg/kg的劑量，直到血小板計數恢復到100×109/L，結果顯示羅米司亭改善了血小板的計數，患者可以繼續接受治療。一項前瞻性研究[27]中選取了非小細胞肺癌患者，這些肺癌患者在之前的化療過程中出現嚴重的血小板的減少，將這些患者分成兩組，一組患者在化療的第2、4、6、9天預防性的使用rhTPO,另一組患者在治療的第9～15天預防性使用rhIL-11，在患者治療期間，對比兩者的外周血血小板計數，發現rhTPO的療效比IL-11更加的安全和有效。此外，有病例報道表明[28]帕博利珠引起難治性血小板減少，激素和免疫球蛋白治療效果欠佳，使用艾曲波帕(eltrombopag)治療有效，這為未來治療血小板減少提供了新的藥物選擇。

小 結

目前，晚期 NSCLC 的治療手段多樣，驅動基因陽性的患者，靶向藥物常是一線治療選擇。而驅動基因陰性的患者，以鉑類雙聯化療為主的治療仍為一線選擇。臨床將靶向藥物聯合化療治療晚期非小細胞肺癌，可以延長病人的生存期、緩解病人痛苦，但是并不能降低不良反應。治療非小細胞肺癌的藥物或多或少會引起血小板的減少，對于治療的療效和療程產生一定的影響。應用rhTPO和輸血等治療可以使血小板的數量增加，也可以通過減少藥物劑量來避免患者由于血小板減少而引起的停藥。