特發性肺間質纖維化與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關性的研究進展

王薈薈 張香紅 黃小燕 趙巖 余勤

2.730000 甘肅 蘭州,蘭州大學第一醫院呼吸與危重癥醫學科

IPF(特發性肺間質纖維化)是一種進行性加重的呼吸困難、低氧血癥、以限制性通氣功能障礙為主要特點的肺間質疾病[1]。OSAHS是一種在睡眠過程中反復發生上氣道塌陷，以夜間打鼾、呼吸暫停、睡眠結構紊亂、白天嗜睡為主要表現的阻塞性通氣功能障礙的呼吸系統疾病[2]。近年，越來越多的研究發現IPF患者中OSAHS患病率明顯增高，在2011年IPF指南中首次提出OSAHS為IPF相關的合并癥[3]。二者合并時，肺組織損傷加重，同時心腦血管疾病等并發癥的患病率明顯增高，早期識別IPF合并OSAHS，給予及時有效的治療可改善患者預后。

流行病學

OSAHS(阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征)是最常見的睡眠呼吸障礙，流行病學資料顯示[4]女性和男性的中重度OSAHS的患病率分別為23.4%、49.7%。IPF主要發生在老年群體，在65歲以上的人群中的累積患病率為494.5/10萬人口，中位生存時間為3.8年，其中 18～64歲人群中IPF患病率顯著低于65歲以上的人群，且55～64歲的IPF的患病率明顯高于54歲以下人群中的患病率，數據表明在老年群體中IPF的患病率較高[5-6]。Pihtili等[7]研究發現在IPF、結節病、硬皮病等間質性肺疾病的患者中OSAHS的發病率為68%，相較于肺結節病、硬皮病等肺間質性疾病，OSAHS在IPF患者中發病率更高，高達至82.3%。Gille等[8]對45名IPF患者進行多導睡眠監測發現，88.88%的患者合并OSASH，其中輕度OSAHS占26.6%，中度OSAHS患者占22.2%，重度OSAHS患者占40%。多項研究結果表明IPF患者中OSASH患病率顯著升高，且隨著夜間缺氧的加重，IPF患者預后越差[9]。

OSAHS與IPF共同危險因素

一、吸煙

吸煙被認為是慢性阻塞性肺疾病、肺癌等呼吸系統疾病及心腦血管疾病的重要危險因素之一[10]。一項基于人群的病例對照研究發現，與吸煙<10包年相比，吸煙≥20包年人群中的IPF患病風險增加[11]。最新研究發現相較于無吸煙史及已戒煙的IPF患者，吸煙者IPF的確診年齡更小[12]。吸煙者中重度OSAHS的患病率高于非吸煙者，且OSAHS患者中吸煙者的呼吸暫停低通氣指數(Apnea hypoventilation index，AHI)明顯高于非吸煙者[13]。Kim等[14]研究發現吸煙可通過引起降鈣素基因相關肽(Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP)相關的神經源性炎癥，氣道局部炎性水腫，導致上氣道阻力增加，同時影響懸雍垂結構和功能，引起上呼吸道塌陷加重OSAHS。吸煙被認為是OSAHS和IPF的共同危險因素。

二、年齡

年齡被認為是OSAHS發病的危險因素之一。流行病學資料顯示OSAHS的患病率與年齡呈正相關，且睡眠呼吸暫停事件發生的頻率同年齡呈正相關[15]，39～49歲人群OSAHS患病率為3%～10%,50～70歲人群OSAHS患病率為9%～17%。同樣，IPF的患病率隨年齡增加而顯著升高。最新研究表明，IPF患者白細胞端粒長度縮短，且白細胞端粒長度縮短的IPF患者預后較差[16]。OSAHS和IPF的流行病學具有相似的年齡特征，均在老年人群中多見[17]，故年齡可認為是二者的危險因素。

IPF對OSAHS的影響因素

一、限制性肺通氣障礙

IPF的重要特征是因成纖維母細胞/肌成纖維細胞大量聚集、膠原等細胞外基質(Extracellular Matrix, ECM)過度沉積在肺間質，致肺泡順應性下降引起的限制性通氣障礙，最終肺容量減少、肺泡通氣量減少、氣體彌散障礙、通氣/血流(V/Q)比值失調、氧氣儲備下降，進一步加重機體持續慢性低氧。在清醒狀態下，低氧可通過頸動脈體及主動脈體化學感受器及呼吸系統相關代償機制興奮呼吸中樞，調節呼吸頻率及增加呼吸肌及膈肌的活性，增加肺泡通氣量，維持正常的動脈氧分壓及二氧化碳分壓或維持輕度的低氧血癥。在睡眠期間，尤其是在非快速眼動期(Non-rapid Eye Movements，NREM)至快速眼動期(Rapid Eye Movement，REM)期間，這種代償機制及呼吸肌活動逐漸減弱，且在REM時，機體肌電活動明顯減弱，全身肌肉張力松弛，使肺容量進一步減少，加重低氧血癥[18]。

研究證實REM期AHI隨肺總量下降而升高，肺容量不足可影響上氣道的穩定性，尤其在REM期機體代償機制減弱，進而導致睡眠呼吸暫停的發生[19]。此外，在兔試驗模型上研究發現增加末梢氣管牽拉力時，可增加上呼吸道的穩定性。在限制性肺疾病中，肺順應性下降，末梢氣管牽拉力減少，且肺容量減少，產生的張力變化上傳至上呼吸道，加重OSAHS的上呼吸道塌陷及夜間缺氧[20]。IPF患者的睡眠結構改變常發生在REM期，表現為睡眠碎片化、睡眠效率下降及REM期減少[21]。Pihtili等[7]發現大部分的睡眠呼吸暫停發生在REM期，且肺部病變越彌散，氧減指數及AHI越高。綜上，睡眠呼吸暫停多發生在REM期，可能與IPF患者肺順應性下降及在REM期由于機體代償機制減弱加重肺通氣不足有關，二者協同作用使得上呼吸道穩定性下降，易發生塌陷，進而導致OSAHS的發生或加重。

二、胃食管反流病

研究表明，IPF患者中的胃食管返流病(Gastroesophageal Reflux Disease，GERD)發生率顯著高于非IPF患者[22]，IPF患者遠段食管酸暴露明顯高于正常人群，且在IPF患者的肺泡灌洗液中膽汁酸和胃蛋白酶水平明顯升高。國內的臨床研究發現IPF患者中GERD患病率明顯升高，但通常臨床表現不典型[23]?？赡軝C制為IPF患者肺順應性下降，通過低氧，刺激機體代償性的呼吸機做功增加以增加肺泡通氣量，吸氣時胸腔負壓增大，導致食管下端括約肌功能失調，進而導致GERD的發生。胃酸性胃內容物返流至食管，因食管下括約肌功能障礙，食管廓清功能障礙，不能很快清除返流物質，而酸性物質刺激咽喉部黏膜引起水腫、滲出，同時也可刺激迷走神經反射性引起氣管收縮，導致上呼吸道阻力增加，氣道阻塞加重導致呼吸暫停和低通氣[24]。

三、咳嗽及藥物治療

IPF患者夜間頻繁咳嗽，但咳嗽機制尚不明確，目前認為和GERD、COPD等IPF并發癥有關[25]，反復夜間咳嗽可增加患者覺醒次數，并降低患者的生活質量；IPF目前缺少特異性治療，最常用的是給予糖皮質激素治療[26]，有研究認為，糖皮質激素的治療會使機體脂肪重新分布，增加頸部脂肪的聚集，頸部脂肪對上呼吸道產生壓迫，加重上氣道阻塞塌陷，增加OSAHS的發病率[27]。

OSAHS對IPF的影響因素

研究表明OSAHS合并IPF時，可加重IPF的疾病進展及死亡率，且在疾病進展期睡眠期間的動脈血氧飽和度平均值較低的IPF患者預后較差，經過多變量Cox比例風險回歸分析中，睡眠呼吸障礙是疾病進展的危險因素，而睡眠呼吸障礙及睡眠相關低氧血癥是死亡率的預測因素[28]。此外，動物試驗研究發現間歇低氧可加重博來霉素誘導的肺間質纖維化[29]。OSAHS對IPF的影響機制尚不明確，但和OSAHS所致的氧化應激、炎癥反應、胸腔壓力改變有關[30]。間歇低氧過程中可產生大量活性氧、氧自由基等過氧化產物，這些過氧化產物通過直接及引起炎癥反應間接造成肺組織的微損傷。OSAHS患者常合并胃食管反流病，可能是由于胸腔負壓增大，胸腹壓力梯度增大，從而引起胃食管反流病的發生[31]。胃液返流至食管后可繼續向上逆行至咽喉部，經二次抽吸，少量胃液進入肺組織，加重肺組織的損傷。反復的損傷與修復過程，使得肺組織中纖維細胞募集及細胞外基質沉積進而加重IPF。

IPF合并OSAHS的并發癥及治療

一項橫斷面研究，通過使用蒙特利爾認知評估 (Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表對23名IPF患者進行評估發現，IPF患者中認知功能障礙主要發生在與重度OSAHS合并時和在Epworth嗜睡量表(The Epworth Sleeping Scales，ESS)中得分高的患者[32]。IPF合并重度OSAHS的患者至少合并包括高血壓、缺血性心肌病、心肌梗死、冠狀動脈支架術或搭橋術、主動脈瘤等心血管疾病中的一種，且心血管疾病發病率高于不合并或合并輕度OSAHS的IPF患者[8]。

IPF合并OSAHS時除應給予針對IPF的治療外，還應給予有效的持續氣道正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)治療，CPAP治療可顯著改善IPF合并OSAHS患者的日常生活活動及睡眠和生活質量，并且良好的CPAP依從性可改善死亡率[33]。除上述治療外，還應給予針對其他并發癥的治療，GERD在IPF及OSAHS患者中發病率較高，實踐指南[26]推薦抗酸治療作為IPF可能的治療方法，最新研究發現，質子泵抑制劑奧美拉唑可明顯改善IPF患者咳嗽癥狀[34]。

展 望

OSAHS是IPF患者中最常見的睡眠呼吸障礙，二者合并時通過氧化應激、炎癥反應及胸腔壓力改變互相影響，加重患者睡眠結構改變、生活質量下降及認知功能受損，心血管疾病等并發癥患病率升高。臨床醫師在工作中應提高IPF與OSAHS關系的認識，對IPF患者治療同時積極行OSAHS相關臨床特點的篩查，盡早識別、早期診斷及早期治療OSAHS。目前關于IPF與OSAHS之間聯系的研究樣本量較少，易發生偏倚，還需多中心、大樣本、前瞻性研究來闡明IPF與OSAHS合并時是如何互相影響及探討CPAP治療的有效性，為臨床早期識別、診治IPF合并OSAHS提供科學的方法。