化療聯合免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌的研究進展

楊志義 海冰

2.650101 云南 昆明，昆明醫科大學第二附屬醫院

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，也是人類癌癥相關死亡的最常見原因。據報道，2018年肺癌占所有癌癥相關死亡人數的18.4%。肺癌的組織亞型包括非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌，前者約占85%[1]。目前，NSCLC的臨床治療策略主要有外科手術、化療、放射和分子靶向治療，但5年生存率仍然低下[2]。尋找可以有效延長NSCLC患者存活期的治療方法成為亟待解決的問題。

在許多情況下，免疫系統最終無法完全摧毀癌細胞，這可能是由于肺癌造成的免疫抑制環境，阻礙了免疫系統消除NSCLC的能力[3，4]。免疫療法可以通過利用免疫細胞識別和響應肺癌細胞的天然能力來發揮作用。免疫檢查點能通過多種方式控制T細胞的過度活化，保持機體對外周的耐受性。根據免疫檢查點的靶點和作用機制不同,將免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)分為程序性死亡因子(PD-1)抑制劑/程序性死亡因子配體1(PD-L1)抑制劑(如納武單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗和阿維單抗)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)抑制劑(如伊匹單抗)。它們具有非冗余的通路阻斷和協同作用，導致更持久的抗腫瘤活性。國內外許多研究發現化療聯合ICIs治療NSCLC患者預后得到了持續的改善。

化療聯合PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期/轉移性NSCLC

一、化療聯合帕博利珠單抗

帕博利珠單抗是一種IgG4工程的人源化抗PD-1抗體，基于Ⅲ期Keynote-024試驗報告的安全性和優越的生存結果，美國食品和藥物管理局(FDA)批準帕博利珠單抗作為晚期NSCLC患者的一線治療藥物[5]。Kim等[6]人做了帕博利珠單抗、帕博利珠單抗加化療與單純化療治療晚期/轉移性NSCLC的系統評價和網絡Meta分析，他們共鑒定了4個相關的Ⅲ期試驗，共有2 754名患者參與試驗。結果發現帕博利珠單抗(接受或不接受化療)導致總體生存期(Overallsurvival，OS)和無進展生存期(Progression-free survival，PFS)顯著改善。在PFS方面，聯合化療優于單用帕博利珠單抗，合并風險率HR為0.52(95%CI，0.27～0.99；P=0.048)。另外一項薈萃分析也提示在帕博利珠單抗中加入化療可進一步改善晚期NSCLC患者的預后[7]。鉑類藥物可以發揮免疫增強作用，并增加癌細胞對CD8+細胞依賴的免疫監視和排斥的敏感性，使它們接受ICIs治療時的有效率更高。

在一項雙盲Ⅲ期試驗中， 616例轉移性非鱗狀NSCLC患者接受了培美曲塞和一種鉑類藥物加帕博利珠單抗或安慰劑治療，中位隨訪10.5個月后，帕博利珠單抗聯合組12個月總生存率估計為69.2%，安慰劑聯合組為49.4%；在所有接受評估的PD-L1類別中，OS都有改善；帕博利珠單抗聯合用藥組和安慰劑聯合用藥組的中位PFS分別為8.8月和4.9月。帕博利珠單抗聯合組中67.2%的患者發生了3級或更高級別的不良事件，而安慰劑聯合組中有65.8%的患者發生了3級或更高級別的不良事件[8]。Paz-Ares等[9]的研究中也發現卡鉑+紫杉醇或NaB-紫杉醇化療的基礎上加用帕博利珠單抗比單獨化療可顯著延長OS和PFS。 對于化療聯合帕博利珠單抗治療的安全性問題。來自Keynote-021的I期隊列研究評估了以鉑為主的化療聯合帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的療效及安全性[10]。研究共納入了74名晚期NSCLC患者，結果任一帕博利珠單抗劑量的任何隊列中都沒有發生劑量限制性毒性，接受化療聯合帕博利珠單抗治療組的客觀有效率高于單獨使用帕博利珠單抗組(75%vs48%)；與治療相關的3/4級不良反應在化療聯合帕博利珠單抗組和單獨使用帕博利珠單抗組發生率無差異。提示帕博利珠單抗與鉑類化療聯合治療產生了令人鼓舞的抗腫瘤活性和毒性，與鉑類化療聯合治療和帕博利珠單抗單藥治療的已知毒性一致。

二、化療聯合納武單抗

人IgG4單克隆抗體納武單抗靶向PD-1，通過阻斷PD-1與其配體的相互作用促進抗腫瘤反應。一項四臂Ib期研究評估了納武單抗與標準化療藥物聯合治療晚期NSCLC的的耐受性、安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性[11]。方案為單獨使用納武單抗(A組)、聯合貝伐單抗(B組)、聯合培美曲塞(C組)作為維持治療，每3周進行一次，直到疾病進展或出現不可接受的毒性，在第一個治療周期期間評估劑量限制性毒性，結果發現與化療的組合耐受性良好，僅在A組中的一名患者中觀察到丙氨酸氨基轉移酶增加，在A、B和C中，觀察到免疫原因的不良事件比例分別為24%、50%和38%；A、B和C組48%、56%和75%患者部分緩解，中位PFS分別為21.4個月、16.4個月和17.4個月。提示在晚期NSCLC患者中，納武單抗聯合化療顯示出可接受的毒性特征和鼓舞人心的抗腫瘤活性。

三、化療聯合阿特珠單抗

阿特珠單抗是一種人源化的抗PD-L1單克隆抗體，可抑制PD-L1/PD-1與CD80的結合[12]。在一線治療中，Ⅲ期IMpower150試驗顯示了阿特珠單抗聯合化療在非小細胞肺癌中的顯著臨床益處[14]。692名轉移性非鱗狀NSCLC患者納入研究，隨機分配患者接受阿特珠單抗加卡鉑加紫杉醇(A組)、貝伐單抗加卡鉑加紫杉醇(B組)或阿特珠單抗加貝伐單抗加卡鉑加紫杉醇(C組)，每3周一次，共4個或6個周期，然后用阿特珠單抗和/或貝伐單抗進行維持治療，結果發現C組的中位PFS(8.3個月：6.8個月)和OS(19.2個月：14.7個月)均較B組顯著延長[13]。阿特唑珠單抗、貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇的組合在這個適應癥上得到了FDA的批準，并包括在歐洲醫學腫瘤學協會和國家綜合癌癥網絡臨床實踐指南中[14,15]。

此外，IMpower130的Ⅲ期試驗[16]顯示，與未經治療的轉移性非鱗狀細胞肺癌患者相比，在未經治療的非鱗狀細胞肺癌患者中，加用阿替唑珠單抗加卡鉑加NAB-紫杉醇可顯著延長OS (18.6個月：13.9個月)和PFS (7.0個月：5.5個月)。最近，美國FDA批準了阿替唑單抗聯合化療(卡鉑和NAB-紫杉醇)策略用于轉移性非鱗狀NSCLC患者的首先治療。

一項研究評估了阿特珠單抗聯合化療治療轉移性肺癌的安全性，結果發現阿特珠單抗聯合化療的安全性與單藥治療相關的已知不良事件一致，未觀察到新的不良事件[17]。

四、化療聯合度伐魯單抗

度伐魯單抗可以選擇性、高親和力的阻斷PD-L1和CD80的結合。一項隨機對照試驗研究了Ⅲ期NSCLC患者在放化療后使用度伐魯單抗的臨床效果[18]。試驗組為接受度伐魯單抗治療，對照組接受安慰劑治療，結果實驗組、對照組的PFS分別為16.8個月、5.6個月；實驗組的有效率為28.4%，顯著高于安慰劑組的16.0%；試驗組和安慰劑組的中位死亡或遠處轉移時間分別為23.2個月、14.6個月；說明度伐魯單抗聯合化療可以提高NSCLC患者的臨床治療效果。一項回顧性隊列研究探討了Ⅲ期不可切除的NSCLC患者放化療后的度伐魯單抗鞏固治療，結果也發現度伐魯單抗鞏固治療顯示出顯著的療效[19]。

化療聯合CTLA-4抑制劑治療晚期/轉移性NSCLC

CTLA-4與CD80或CD86結合，表達在抗原提呈細胞(Antigen presenting cells，APC)上，觸發免疫系統的抑制信號。CTLA-4被認為在免疫反應的早期階段起作用，主要是減少T細胞對自身抗原的反應，并防止自身免疫[20]。伊匹單抗和替西木單抗是目前臨床常用的CTLA-4抗體。伊匹單抗是一種單克隆抗體，它結合CD28同系物CTLA-4，這樣做可以通過允許CD28與抗原呈遞細胞上的B7家族成員結合來增強T細胞在其受體上的共刺激作用。一項伊匹單抗治療晚期非NSCLC的五年隨訪研究結果提示接受伊匹單抗治療的NSCLC患者病情可持續緩解，并且可延長OS[21]。

一項隨機、雙盲、Ⅲ期研究調查了一線伊匹單抗或安慰劑加紫杉醇和卡鉑在晚期鱗狀NSCLC中的有效性和安全性[22]，Ⅳ期或化療復發的NSCLC患者被隨機分配接受紫杉醇和卡鉑聯合伊匹單抗或安慰劑治療，每3周一次，分階段誘導方案，包括6個化療周期，伊匹單抗或安慰劑3～6周期，誘導治療后，對于病情穩定或病情較好的患者，伊匹單抗或安慰劑維持每12周一次，主要終點是接受至少一劑盲法研究治療的患者的總存活率(OS)，化療加伊匹單抗的中位OS為13.4個月，化療加安慰劑的中位OS為12.4個月；兩組的中位PFS為5.6個月；7例與治療相關的死亡發生在化療加伊匹單抗，1例發生在化療加安慰劑。提示在晚期鱗狀NSCLC患者中，在一線化療中加用伊匹單抗并不比單獨化療延長OS；化療加伊匹單抗的安全性與先前在肺癌和黑色素瘤研究中觀察到的一致。

Yang等[23]評估了評估使用新輔助化療加伊匹單抗聯合手術作為Ⅱ-ⅢA期NSCLC治療策略的安全性和可行性，前瞻性收集了新輔助化療加伊匹單抗后接受手術的患者的術后數據，有13名患者接受術前化療和伊匹單抗治療。對照組42名患者術前化療采用不含伊匹單抗的鉑雙聯方案，然后行肺葉或全肺切除術，結果術前單純化療組有6例并發心房顫動，實驗組有1例發生心房顫動。與對照組相比，實驗組患者的不良手術結果發生率沒有明顯增加。這項研究首次證明了在Ⅱ-ⅢA期NSCLC接受伊匹單抗治療和化療后手術切除的安全性和可行性。目前化療聯合CTLA-4抗體治療晚期/轉移性NSCLC研究相對較少，需要進行大規模的臨床試驗進行驗證。

小結與展望

化療聯合免疫治療給NSCLC治療帶來了新的策略。目前化療聯合ICIs治療NSCLC取得了一定的臨床療效，然而仍面臨著缺乏大規模前瞻性試驗、聯合應用不良事件發生等諸多挑戰。隨著基因工程、分子生物學等的發展，希望將來有免疫治療與放化療、靶向治療等多項聯合治療的臨床試驗的開展，給NSCLC患者建立一個新的更加有效的治療模式。