對暴發性1型糖尿病臨床特征的探討

劉燕晶 張 帆

廣東省北京大學深圳醫院內分泌科 (廣東 深圳 518000)

暴發性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM)是2000年由Imagawa等[1]首次報道，屬于1型糖尿病(T1DM)的新亞型。多發生于亞洲國家[2]。本病起病急驟，進展迅速，病情危重?；颊叨嘁蕴悄虿⊥Y或糖尿病酮癥酸中毒起病，表現為重度代謝紊亂、嚴重的高血糖，胰腺β細胞功能幾乎完全喪失，而糖化血紅蛋白(HbA1c)正?；蜉p度升高，且糖尿病自身抗體多陰性，可合并橫紋肌溶解、胰酶升高、急性腎衰、多臟器功能衰竭等[2-3]。FT1DM患者病初可并發前驅感染癥狀、消化系統癥狀及三多一少癥狀，如未及時診斷、搶救，會導致患者短期內死亡。此外，由于胰島功能幾乎完全喪失，患者需要長期外源胰島素替代治療。本文回顧性分析和總結116例FT1DM患者的臨床資料，為臨床診治FT1DM提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2010年1月至2019年7月國內外報道的116例FT1DM患者臨床特點，并進行分析和總結。116例FT1DM患者均符合“2012年日本糖尿病學會(JDS)”關于FT1DM的診斷標準[4]：(1)出現高血糖癥狀時迅速(7d內)出現糖尿病酮癥或糖尿病酮癥酸中毒；(2)初診時血糖水平≥16mmol/L，且HbA1c＜8.7%；(3)尿C-P＜10μg/d或FCP＜0.3ng/mL(＜0.1nmol/L)，且負荷后(胰升血糖素靜脈注射后或餐后)血C-P＜0.5ng/mL(＜0.17nmol/L)。同時滿足以上3條即可確診FT1DM。

1.2 研究方法收集患者性別、年齡、病程、BMI、前驅癥狀、消化道癥狀、發病時三多一少癥狀及糖尿病家族史，以及血糖、HBA1c、FC-P、2hC-P、胰酶、胰腺炎影像學、胰島素自身抗體及治療。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。用Kolmogorov-Smimov檢驗計量資料分布的正態性。正態分布計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 一般統計學分析收集和分析國內文獻報道116例FT1DM患者臨床資料發現男女發病比例為1∶1.17，中位發病年齡為30歲(4～75歲，圖1)。43.14%患者有前驅感染癥狀，89.22%患者有消化系統癥狀，65.06%患者有三多一少癥狀?；颊甙l病血糖為18mmol/L～80.65mmol/L，中位糖化血紅蛋白為6.4%(4.6%～8.6%)?；颊連MI為15.66kg/m2～35.40kg/m2,中位病程為3d(0～7d)。11.11%患者有糖尿病家族史。9.10%患者發病前有藥物過敏，23.28%患者為妊娠時或妊娠后發病，24.14%患者發病時有病毒感染?？崭笴肽為0～0.27ng/m，餐后2hC肽為0～0.43ng/mL，隨機C肽為0～0.35ng/mL。8.11%患者T1DM自身抗體陽性，19.15%患者合并其他自身抗體陽性，74.76%患者胰酶水平升高，6.56%患者胰腺影像學有胰腺炎改變。62.89%患者使用皮下四針胰島素強化治療，9.28%患者使用胰島素泵強化治療，13.40%患者從胰島素泵過渡至皮下四針胰島素強化治療，4.12%患者從皮下四針胰島素強化治療過渡至胰島素泵治療(圖2)。

圖1 116例暴發性1型糖尿病患者的年齡分布。圖2 116例暴發性1型糖尿病患者的治療方案。

2.2 正態分布統計學分析對116例患者進行男女分組比較發現女性患者發病年齡比男性患者早[(31.20±11.24)歲vs(36.93±15.24)歲]。女性患者發病時血糖較低[(34.40±9.75)mmol/Lvs(38.77±13.54)mmol/L]，且女性患者空腹C肽水平更低[(0.03±0.06)ng/mLvs(0.06±0.09)ng/mL]，胰島功能更差。病程、BMI、糖尿病家族史、發病時流感癥狀、三多一少癥狀、消化道癥狀及HbA1c、2hC-P、胰酶、胰腺炎影像學、胰島素自身抗體、胰島素治療比例，男、女組差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 116例FT1DM患者臨床特征比較

續表1

續表1

3 討論

FT1DM多發生于東亞人群，歐美國家少見，迄今暫無非洲國家發病的相關報道[2]。FT1DM占以糖尿病急性并發癥包括糖尿病酮癥或糖尿病酮癥酸中毒起病的T1DM患者9.1%～19.4%[5]，FT1DM占成人T1DM患者14.0%～30.4%，男、女發病率無明顯差別[6]。根據116例患者臨床資料表明，FT1DM以成年發病多見，常見于20歲以上患者，平均發病年齡30歲，男女發病比例為1∶1.17，且女性發病年齡偏小[2]。

遺傳因素、環境因素和自身免疫因素可能參與FT1DM的發病。在GADA陽性和妊娠相關的FT1DM患者中，DRB1＊0901-DQB1＊0303基因型更常見。在GADA陰性的FT1DM患者中，DRB1＊0405-DQBl＊0401基因型更常見。而在韓國人群中，DRB1＊0405-DQBl＊0401基因型與FT1DM的發病相關。中國人群FT1DM的易感基因有所不同，可能與DQA1＊0102-DQBl＊0601基因型相關。相關研究對中國19例FT1DM患者研究發現，有15.8%的患者攜帶DQA1＊0102-DQBl＊0601基因型，明顯高于T1DM患者和正常對照組[2-3,7-8]。116例患者未進一步行基因相關篩查。

此外，也有研究表明病毒感染參與FT1DM的發生[2,7]，與之相關的病毒包括巨細胞病毒、甲肝病毒、柯薩奇病毒、副流感病毒、人類皰疹病毒6、腮腺炎病毒、單純皰疹病毒等[2,5,9]。亦有研究發現，部分FT1DM患者血清病毒抗體滴度升高[10-11]，胰島細胞和外分泌組織中可見病毒感染的直接證據[9,12]。原因可能是人體內受到病毒感染的胰島細胞通過被激活的抗原遞呈細胞和淋巴細胞作用，從而發生細胞毒性反應。此外，病毒感染所誘導的免疫反應也對本病的發生有重要影響[3,7]。本研究116例患者中，24.14%患者發病時有病毒感染，多表現為巨細胞病毒、EBV病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、柯薩奇病毒感染。

Imagawa等[1]研究顯示，妊娠女性是FT1DM的高危人群，妊娠中晚期及分娩后2周內是本病發病的高危期，幾乎所有發生于妊娠期的T1DM均為FT1DM，即妊娠相關的FT1DM(PF)[3,9]。PF占日本女性FT1DM患者的21%[9,13]。與非妊娠期發病的FT1DM患者相比，PF臨床表現更為嚴重，流產、死胎等發生率極高[14]。Shimizu等[15]研究發現，孕期的性激素促進Th2型免疫反應，同時拮抗Th1型免疫反應，提示妊娠相關激素及代謝變化可能與PF相關。此外，人工流產手術也有誘發FT1DM[2,16]。本研究116例患者中，23.28%患者為妊娠中后期或產后發病，其中70.37%的PF患者并發死胎，11.11%的PF患者行剖宮產，18.52%的患者于產后發病。

某些抗生素如青霉素、阿莫西林/克拉維酸，NSAIDs藥物如雙氯芬酸、布洛芬，抗驚厥藥物如卡馬西平，降尿酸藥物如別嘌醇也可能參與了FT1DM的發生，具體機制是通過藥物超敏反應綜合征所介導的[17-24]。Onuma等[17]的研究表明，藥物超敏反應綜合征患者引起FT1DM的比例為0.54%，顯著高于普通人群(0.01%)，HLA-B62為易感基因，表明遺傳易感的基礎上使用藥物會導致本病的發生。原因可能是在藥物超敏急性期，大量Tregs細胞擴增，但在緩解期，Tregs細胞出現功能缺陷，增加自身免疫病的風險，同時激活了人體的潛伏病毒[3,25]。此外，抗腫瘤藥物如尿嘧啶替加氟、pembrolizumab也可引起FT1DM[26-27]。本研究116例患者中，9.10%患者發病前有藥物過敏病史。

有學者表明，本病的發生與免疫因素相關。部分FT1DM患者伴有糖尿病自身抗體陽性或伴發甲狀腺自身免疫性疾病，胰腺病理提示有淋巴細胞浸潤[2]。根據日本研究顯示，5%的FTlDM患者的GADA陽性。我國研究表明，少數FT1DM患者體內糖尿病自身抗體陽性，通常是鋅轉運體8自身抗體或蛋白酪氨酸磷酸酶抗體、谷氨酸脫羧酶抗體陽性[3,28]。應令雯等[7]研究發現，少數FT1DM患者胰島β細胞中存在視黃酸誘導基因1、黑素瘤分化相關基因5和Fas。本研究116例患者中，8.11%患者T1DM自身抗體陽性，多表現為谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體、胰島細胞抗體陽性。19.15%患者合并其他自身抗體陽性，如促甲狀腺激素受體抗體、甲狀腺球蛋白抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體陽性。男女組胰島素自身抗體差異無統計學意義。

FT1DM發病前14d內多有畏寒、流涕、咳嗽、惡心、嘔吐、腹痛等前驅癥狀。起病時表現為顯著的高血糖而HbA1c接近正常，胰島β細胞迅速破壞，胰島功能喪失，短期內即發生糖尿病急性并發癥。少數患者伴有意識障礙，部分患者合并心臟、肝臟、腎臟、橫紋肌等多臟器功能衰竭。若妊娠合并FT1DM，發生流產、死胎的風險極高[2,29]。胰腺影像學常無出血、壞死征象，極少數患者會出現胰腺水腫，但胰腺組織病理檢查無急性胰腺炎表現[9]。本研究116例患者中，發病血糖為18mmol/L～80.65mmol/L，中位糖化血紅蛋白為6.4%，空腹C肽為0～0.27ng/m，餐后2hC肽為0～0.43ng/mL，且女性發病時血糖及空腹C肽水平更低。74.76%患者胰酶水平升高，6.56%患者胰腺影像學有胰腺炎改變。

FT1DM起病迅速，病情兇險，當臨床高度懷疑該病時，應立即糾正糖尿病酮癥酸中毒[9]。若PF患者，其病情更加危急，死胎風險極高，故盡快糾正糖尿病酮癥酸中毒并及時行剖宮術非常關鍵。待病情穩定后，漸漸過渡至慢性期胰島素替代治療，一般選擇胰島素泵或超短效胰島素聯合中長效胰島素強化治療[2,30-31]，胰島素劑量0.4～0.8IU/kg。但由于胰島β細胞迅速破壞，胰島功能幾乎完全、不可逆的喪失，患者血糖波動較大，低血糖發生率較高[32]。指南建議，胰島素泵治療可以使低血糖發生率更少，血糖更穩定[33-34]。本研究116例患者中，89.69%患者使用胰島素強化治療，男女組胰島素治療比例差異無統計學意義。