臨床藥師對一例暴發性心肌炎并行體外膜肺氧合及連續腎臟替代治療患者萬古霉素個體化治療的藥學服務

李 銳，崔海珍，連德德，凡煉煉*

(1.吉林大學中日聯誼醫院藥學部，長春 130033；2.吉林大學中日聯誼醫院重癥醫學科，長春 130033)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)和連續腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是重癥醫學領域常用的生命支持手段，重癥患者在接受ECMO和CRRT治療時，抗菌藥物的藥動學和藥效學(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)常常發生很大的變化，加之重癥患者本身病情危重、復雜，其病理生理變化如全身炎癥反應、低蛋白血癥、 肝腎功能損傷等亦對藥物的PK/PD產生很大的影響，使抗菌藥物的治療更加復雜化。本文就臨床藥師基于萬古霉素血藥濃度監測參與1例ECMO聯合CRRT治療暴發性心肌炎患者萬古霉素治療方案的調整進行探討，分析ECMO聯合CRRT治療時萬古霉素血藥濃度的變化，以期為ECMO聯合CRRT治療患者萬古霉素的合理使用提供參考。

1 病例資料

患者， 女， 20歲， 于2020-10-30因間斷發熱10 d， 心悸3 d， 加重2 h收入吉林大學中日聯誼醫院心內科。 患者于10 d前出現間斷發熱， 體溫達37.6 ℃，自行服用“感康”和頭孢菌素類藥物(具體藥品和用量不詳)治療后稍有好轉， 3 d前出現陣發性心悸， 持續約2 min， 伴有輕度胸痛，胸痛持續約30 s,可自行緩解。2 h前上述癥狀加重，出現持續心悸，伴惡心， 為求進一步診治就診于本院，急診以“心肌炎、室性早搏”收入心內科。 入心內科后1 h， 患者出現室顫、心跳驟停， 予以心肺復蘇及電除顫后恢復， 患者病情危重， 初步診斷為暴發性心肌炎， 行ECMO植入術后轉入急診重癥監護病房(intensive care unit，ICU)繼續治療。 入ICU診斷：暴發性心肌炎、心功能不全、心功能Ⅳ級、心律失常、室性期前收縮、室性心動過速、心室顫動、心源性休克。

2 治療和藥學服務過程

入ICU后，立即予以氣管插管、呼吸機輔助通氣、抗休克、營養心肌、保肝、ECMO等對癥支持治療?；颊呖垢腥局委熎陂g的重要臨床信息和治療時間軸見圖1，主要實驗室檢查結果見表1。

圖1 患者抗感染治療期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 1 Important clinical information and pharmaceutical care time axis of the patient during anti-infective treatmentECMO:體外膜肺氧合;WBC：白細胞計數；NEUT：中性粒細胞占比；PCT：降鈣素原；BUN：尿素；Cr：肌酐；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶；CRRT：連續腎臟替代治療；CRP：C-反應蛋白；T：體溫

表1 抗感染治療期間主要實驗室檢查結果aTable 1 Main laboratory test results during anti-infective treatmenta

3 討 論

患者為青年女性，以暴發性心肌炎、心源性休克收入ICU，立即予以氣管插管、呼吸機輔助通氣、抗休克、營養心肌、保肝、營養支持、ECMO、CRRT等對癥支持治療?；颊卟∏槲Ｖ?，初始給予美羅培南抗感染治療，入ICU第4天，評估感染情況，血象、PCT、CRP持續升高，G試驗:>600.00 pg/ml，不排除真菌及耐藥G+球菌感染，予以米卡芬凈、萬古霉素抗感染治療，萬古霉素經驗性治療合理。

3.1 暴發性心肌炎、心源性休克對萬古霉素PK/PD的影響 暴發性心肌炎的臨床表現主要為進展迅速的嚴重心力衰竭、血流動力學不穩定和心源性休克，及由于心輸出量下降而導致的多器官功能障礙(如肝功能、腎功能下降等)[1]?；颊呤杖隝CU時已明確暴發性心肌炎、心源性休克，同時伴有急性肝、腎功能損傷，予以血管活性藥物(多巴胺、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺)維持血壓，改善心力衰竭，采取ECMO、CRRT、保肝等對癥支持治療。萬古霉素為親水性藥物，其表觀分布容積(Vd)較小(0.3～0.4 L/kg)[2]，血漿藥物濃度高，而組織藥物濃度低，休克患者有效循環血容量減少，對親水性藥物Vd和血藥濃度影響尤為明顯，給予常規劑量的萬古霉素可能導致血藥峰濃度增加。另外，患者伴有急性肝、腎功能損傷，萬古霉素在體內基本不代謝，90%以原型經腎臟清除，急性腎功能損傷的患者萬古霉素的腎臟清除率下降，可能導致萬古霉素在體內蓄積，血藥濃度增加。而多巴胺、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺等血管活性藥物的使用，在一定程度上增加了腎臟血流，進而加快了藥物經腎小球濾過，可能導致患者萬古霉素血藥濃度降低。

3.2 ECMO及CRRT對萬古霉素PK/PD的影響

3.2.1 ECMO對萬古霉素PK/PD的影響 ECMO是用體外循環技術進行生命支持的一種有效的方法，它將經氧合后的靜脈血通過靜脈或動脈泵回體內，為心肺功能衰竭患者提供循環支持治療。使用ECMO的患者通常需要抗菌藥物治療，但由于受體外循環、藥物及患者等相關因素的影響，抗菌藥物的PK/PD經常發生變化，導致血藥濃度的變化，影響治療效果。目前關于ECMO對抗菌藥物PK/PD影響的研究不多，現有的研究顯示，ECMO對成人(包括肥胖患者)萬古霉素PK/PD的影響較小[2-6]。ECMO主要通過輔助裝置吸附藥物、降低藥物的清除率及增大藥物的Vd來影響藥物的PK過程[2-3]。(1)ECMO對藥物Vd的影響：行ECMO時，預沖和液體復蘇增加了患者循環的總體容量體積，從而增加抗菌藥物的Vd，使血藥濃度下降，尤其對于Vd較小的親水性藥物，Vd增加明顯。AMAKER等[4]研究新生兒應用萬古霉素后PK的變化，結果表明，在ECMO治療過程中，萬古霉素的Vd增加，清除率降低，消除半衰期延長。而DONADELLO等[5]將11例接受ECMO的患者在治療開始時的腎功能、體重、膿毒癥相關器官衰竭評分、年齡和11例未接受ECMO治療的重癥患者進行匹配，結果發現，與對照組相比，ECMO治療組在治療開始24 h的Vd和清除率沒有明顯變化。成人ECMO研究與新生兒研究結果有所差異，可能是因為成人細胞外液容量遠高于新生兒，ECMO預沖液對其容量的增加影響較小，而新生兒的細胞外液容量較小，預沖液對其容量的增加影響較大，從而對藥物Vd的影響較大[4]。(2)ECMO管道和膜肺可吸附藥物，導致藥物滯留。ECMO對不同藥物的吸附不同，主要與膜材料和藥物的理化性質有關。LEMAITRE等[6]進行了一項關于不同藥物在ECMO回路中PK特點的體外研究，發現親脂性和高蛋白結合率的藥物更容易被ECMO回路中的儀器和導管吸附或被化學反應消耗，萬古霉素是親水性中度蛋白結合率藥物，其代謝與儀器無顯著相關性。

3.2.2 CRRT對萬古霉素PK/PD的影響 CRRT是一種每天24 h或接近24 h連續不斷的體外血液凈化治療方法，可有效清除體內的毒性物質，糾正水電解質紊亂，被廣泛應用于危重癥患者。然而，CRRT在清除體內毒物的同時，也可清除部分治療藥物，對藥物的PK/PD產生影響。目前，對行CRRT的患者調整抗菌藥物方案，仍缺乏權威指南和依據，僅有少數藥品說明書推薦了行CRRT時的給藥劑量調整建議。影響CRRT藥物清除的因素包括藥物自身因素、CRRT機械因素及患者因素等，一般情況下，水溶性、蛋白結合率(protein binding rate，PB)低、Vd小、相對分子質量小、主要經腎臟代謝的藥物容易被CRRT清除。萬古霉素為親水性藥物，PB 30%～60%，Vd較小(0.3～0.4 L/kg)，相對分子質量<1500，其在體內基本不代謝，90%以原型經腎臟清除，接受CRRT治療時很容易被清除[3]。接受CRRT的患者中，藥物的清除是腎臟清除、腎外器官清除和體外清除之和。萬古霉素主要經腎臟清除，急性腎功能損傷時CRRT可能是其主要的清除途徑。因此，對于接受CRRT并給予萬古霉素抗感染治療的重癥患者，需結合患者病情、CRRT機械因素、藥物PK/PD特點等，制訂個體化給藥方案，同時行萬古霉素血藥濃度監測，及時調整給藥方案，保證治療效果。

3.3 基于萬古霉素血藥濃度監測，優化患者給藥方案 該患者在ICU期間給予ECMO(第1～6天)和CRRT(第1～14天)聯合支持治療，在應用萬古霉素(第4～11天)的治療過程中，于初始用藥后72 h行血藥濃度監測，結果示萬古霉素谷濃度20.84 mg/L，峰濃度50.61 mg/L，血藥谷濃度已高于指南推薦范圍[7]。臨床藥師分析可能有以下3點原因：(1)萬古霉素主要以原型經腎臟清除，在接受CRRT的患者中，萬古霉素的清除為腎臟清除與體外清除的總和，該患者無尿，萬古霉素腎臟清除受阻，主要靠CRRT清除，無法保證藥物的清除率。(2)低蛋白血癥的影響：重癥患者血漿蛋白水平降低時，其游離藥物濃度可顯著增加。王海山等[8]研究比較了萬古霉素在危重患者中的PK特征，結果表明，低蛋白血癥可顯著延長萬古霉素半衰期，維持較高的萬古霉素血藥濃度。該患者入科后白蛋白水平持續偏低，不能除外低蛋白血癥對萬古霉素血藥濃度的影響。(3)ECMO的影響:盡管現有的研究表明，ECMO對成人萬古霉素的PK/PD影響較小，但仍不能排除ECMO導致的萬古霉素Vd增加，清除率減少及消除半衰期延長[3，9]。因此，根據血藥濃度監測結果，臨床藥師建議將萬古霉素調整為500 mg，q12 h，并定期監測血藥濃度，醫師采納建議。用藥調整后3 d，再次行萬古霉素血藥濃度監測，結果示萬古霉素谷濃度16.28 mg/L，峰濃度31.84 mg/L，已在指南推薦范圍，說明藥物調整合理、有效。

重癥感染患者同時接受ECMO與CRRT治療時，抗菌藥物的PK/PD變化影響因素眾多，其血藥濃度的變化往往超出預期。本病例經臨床藥師會診后，根據血藥濃度監測結果及時調整了萬古霉素給藥方案，既保證了血藥濃度達標，感染得到有效控制，又避免了因血藥濃度過高，藥物在體內蓄積引起的藥品不良反應。

4 小 結

目前，危重患者接受ECMO聯合CRRT治療時抗菌藥物的劑量調整尚無權威的指南，尤其ECMO對抗菌藥物血藥濃度的影響一直缺乏大數據研究的支持，臨床藥師利用自身的藥學專業知識，對此類患者開展針對性的藥學服務，是參與臨床治療團隊的一個非常好的切入點[10]。此外，應用血藥濃度監測技術，臨床藥師協助醫師及時調整治療方案，既保證了患者抗感染治療的有效性和安全性，又體現了臨床藥師在治療團隊中的作用和價值。