臨床藥師參與1例感染性心內膜炎患者的抗感染治療實踐

王新茗，陳 燦，鄭玲利，王鳳玲（成都醫學院第一附屬醫院藥學部，四川 成都 610500）

感染性心內膜炎（infective endocarditis，IE）是由細菌、真菌、立克次體、病毒等病原微生物所致的心瓣膜、心內膜炎癥，是一種復雜而且危及生命的急癥[1]。規范、足療程的使用抗菌藥物對IE的治療尤為關鍵，本文對臨床藥師參與1例耐藥鏈球菌所致IE患者的抗菌藥物選擇、抗菌藥物劑量優化及不良反應發生后處置的過程進行討論，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，71歲，身高170 cm，體重60 kg，因血尿半年，雙下肢重度水腫伴四肢皮疹1周于2019年5月1日入院，患者半年前無明顯誘因出現肉眼血尿，伴尿頻和尿量減少。1周前患者無明顯誘因再度出現雙下肢水腫伴四肢散在對稱性分布紅色斑丘疹，伴發熱，小便約500 mL·d-1，院外治療未見明顯好轉，遂來我院就診。既往史：發現高血壓5年余，收縮壓最高超過140 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），平素未規律口服降壓藥物及監測血壓；2014年有“腦出血”病史，經治療后好轉（具體不詳）；否認食物藥物過敏史。

入院查體：T 38.5 ℃，P 95次·min-1，R 22次·min-1，BP 113/52 mm Hg。神志清楚，查體合作，慢性病容，貧血貌，全身皮膚黏膜、眼瞼、甲床稍蒼白，全身淺表淋巴結未捫及腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，未聞及哮鳴音及胸膜摩擦音。余未見明顯異常。輔助檢查：CRP 73 mg·L-1，PCT 2.36 ng·mL-1；Hb 80 g·L-1，N% 88.3%，PLT 57×109·L-1；Cr 200.3 μmol·L-1。心臟彩超提示主動脈瓣左冠瓣稍強回聲：贅生物可疑。胸部CT提示：雙肺氣腫征象，右肺中葉及雙肺下葉散在條索影、斑片模糊影，炎性病變可能，以雙肺下葉為著。雙側胸膜增厚，少量積液不除外。心包前份局部包裹性積液。入院診斷：感染性心內膜炎？慢性腎衰竭、紫癜原因待查、原發性高血壓1級（高危）。

2 主要治療經過

患者入院后予哌拉西林鈉舒巴坦鈉（2.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，積極對癥處理。5月2日血培養提示G+球菌（需氧瓶24 h報陽，厭氧瓶22 h報陽），更換抗菌藥物為萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）。5月5日血培養藥敏示血鏈球菌，藥敏結果提示青霉素MIC = 1（I），萬古霉素MIC ≤1（S），頭孢噻肟MIC≤1（S），四環素MIC≥8（R），復方新諾明MIC≥8（R），繼續萬古霉素治療方案。5月5日測萬古霉素血藥谷濃度為35.88 μg·mL-1，患者體溫37.2 ℃，5月7日醫師遵循臨床藥師建議調整萬古霉素劑量為0.5 g，q 12 h。5月10日復查萬古霉素血藥谷濃度為32.47 μg·mL-1，Cr 224.9 μmol·L-1，患者未再發熱。臨床藥師建議停用1劑萬古霉素，并調整萬古霉素劑量為0.5 g，qd。5月14日復查萬古霉素谷濃度為20.72 μg·mL-1。5月19日患者Cr 114.7 μmol·L-1，PLT 24×109·L-1，查體可見全身瘀斑瘀點，小便為紅色，尿常規提示血尿。臨床藥師考慮可能為萬古霉素所致血小板減少，建議停用萬古霉素，醫師改用莫西沙星（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染治療，并輸注血小板。5月20日患者再次出現發熱，Tmax38.4 ℃，考慮莫西沙星療效差，臨床藥師建議使用頭孢曲松+慶大霉素抗感染，醫師將莫西沙星更換為頭孢曲松（4 g，qd，ivgtt）。5月22日患者仍然發熱，Tmax38 ℃，臨床藥師再次建議加用慶大霉素（0.5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）抗感染。加用慶大霉素后，患者未再出現發熱。繼續該方案治療4周后，患者一般情況好轉，多次血培養陰性，PLT恢復，予以出院。

3 臨床藥學監護

3.1 抗菌藥物選擇

自體瓣膜心內膜炎（native valve endocarditis，NVE），除靜脈藥癮所致外，主要致病菌為鏈球菌科細菌、金葡菌[2]，且鏈球菌對青霉素的耐藥性極強，達到92.4%[3]。草綠色鏈球菌是我國感染性心內膜炎最常見的病原體，血鏈球菌屬于草綠色鏈球菌成員[4]。制定患者初始經驗性治療方案時病原菌尚未明確，需同時覆蓋青霉素耐藥鏈球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA），故使用萬古霉素。5月5日患者血培養示血鏈球菌，青霉素MIC = 1，根據我國《成人感染性心內膜炎預防、診斷和治療專家共識》[5]，青霉素對鏈球菌MIC ＞ 0.5為耐藥珠，因此判定該患者血培養出的血鏈球菌為耐藥株，專家共識建議對于耐藥株所致IE，無論NVE還是人工瓣膜心內膜炎（prosthetic valve endocarditis，PVE），均按照腸球菌心內膜炎方案（萬古霉素/替考拉寧+慶大霉素）治療。5月2日予患者萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）后，5月4日患者未再發熱，考慮患者腎功能減退且目前萬古霉素可控制感染，聯用慶大霉素可能加劇腎損害，后續僅根據血藥濃度調整劑量，未再聯用慶大霉素。

5月19日考慮萬古霉素誘導血小板減少、引起出血的嚴重不良反應，醫師根據藥敏報告調整為莫西沙星，但治療后患者體溫升高，我國專家共識[5]及2015年《歐洲心臟病學會感染性心內膜炎管理指南》并未推薦該類藥物用于鏈球菌IE治療，故臨床藥師建議更換抗感染方案。

針對耐藥鏈球菌NVE患者，專家共識推薦可使用替考拉寧聯合慶大霉素，考慮患者經濟條件不佳，未選用該方案。研究表明，針對耐藥鏈球菌，慶大霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物可產生協同抗菌效果[6]。對于青霉素耐藥但頭孢曲松敏感的鏈球菌，《美國心臟協會成人感染性心內膜炎的診斷、抗菌治療及并發癥管理》建議使用頭孢曲松聯合慶大霉素[7]。臨床藥師分析患者藥敏結果后，建議給予頭孢曲松（4 g，qd，ivgtt）+慶大霉素（0.5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt），但醫師未采納建議，堅持單用頭孢曲松。雖單用頭孢曲松治療耐藥鏈球菌IE也有成功的報道[8]，但該患者單用頭孢曲松后再次發熱，臨床藥師再次建議聯用慶大霉素，醫師采用聯用方案后，患者未再發熱。對于NVE患者的療程通常為4 ～ 6周，患者繼續該方案治療4周，多次血培養陰性后出院。

3.2 抗菌藥物劑量優化

3.2.1 萬古霉素劑量優化由于萬古霉素的代謝具有個體差異，治療窗窄，應進行藥物濃度監測并結合結果進行個體化調整[9]，萬古霉素谷濃度推薦為10 ～ 20 μg·mL-1，重癥感染患者推薦為15 ～ 20 μg·mL-1，本次治療過程對患者進行血藥濃度監測并調整2次萬古霉素給藥劑量?；颊呤褂萌f古霉素1 g，q 12 h 后測萬古霉素血藥谷濃度為 35.88 μg·mL-1，根據當時Cr（292.9 μmol·L-1），使用JPKD 工具以Bayesian法計算調整劑量為0.5 g，q 12 h，預估血藥谷濃度為17.2 μg·mL-1，但患者調整后實測血藥谷濃度為32.47 μg·mL-1。第2次根據Cr（224.9 μmol·L-1）以Bayesian法計算調整劑量為0.5 g，qd并建議患者停藥1次，預估血藥谷濃度為14.18 μg·mL-1，調整后谷濃度實測為20.72 μg·mL-1?？紤]目前治療有效，且腎功能未出現進行性減退，故繼續使用該劑量，并監測患者腎功能。該患者兩次使用Bayesian法調整劑量后血藥濃度均超過預估值，可能原因是預估本身存在偏差[10]；也可能是該患者兩次萬古霉素血藥谷濃度采血時間均為給藥后48 h，而腎功能不全患者萬古霉素推薦首次給藥后72 h監測血藥濃度[11]，所以測得濃度低于患者實際達到的穩態血藥濃度，按照此濃度推算的修正劑量也較大，導致血藥濃度超過預估值。

3.2.2 慶大霉素劑量選擇指南[5]推薦慶大霉素聯合其他藥物治療IE，其常用劑量為1 ～ 1.7 mg·kg-1，q 8 h，腎功能不全者需調整劑量，該患者肌酐清除率為10 ～ 50 mL·min-1，推薦慶大霉素給藥劑量為常用劑量的30% ～ 70%，q 12 h。故臨床藥師建議慶大霉素給藥劑量為0.5 mg·kg-1，q 12 h，但我院未開展慶大霉素血藥濃度監測，無法監測其血藥濃度。監測用藥期間患者腎功能未繼續惡化，聯用慶大霉素后患者未再發熱，故未再進行劑量調整。

3.2.3 頭孢曲松劑量選擇頭孢曲松通常的使用劑量為1 ～ 2 g，qd，每日最大劑量可至4 g，該患者白蛋白27 g·L-1，頭孢曲松蛋白結合率高（90%），在血漿蛋白下降時游離型藥物會增加，導致藥物的清除增加，且患者屬于重癥感染，故臨床藥師認為該患者可增加頭孢曲松劑量。肝功能或腎功能異?；颊呤褂妙^孢曲松無需調整劑量，但肝、腎功能同時異常的患者頭孢曲松每日劑量不超過2 g，該患者腎功能異常，肝功能正常，故臨床藥師建議頭孢曲松用量為4 g，qd。

3.3 不良反應管理

萬古霉素常見的不良反應為腎毒性、耳毒性、紅人綜合征等。血液系統不良反應也有報道[12]，萬古霉素引起的血小板減少最早于1985年報道[13]，常發生在初次用藥1 ～ 2周后[14]，通常停藥后1周可恢復。目前萬古霉素致血小板減少的機制尚不明確，該患者使用萬古霉素17 d后出現血小板下降并新增皮下瘀斑、血尿等癥狀。停用萬古霉素并輸注血小板后以上癥狀好轉，血小板計數逐漸恢復。萬古霉素使用過程中應警惕血小板減少，在使用7 d左右監測血小板計數及有無出血癥狀，首次用藥后出現血小板減少的患者應避免再次使用萬古霉素，出現不良反應時結合患者病情，停用萬古霉素或選擇其他藥物替代治療，嚴重者采取輸注血小板等其他治療措施[15]。

綜上，IE是一種復雜而且危及生命的急癥，通常需要聯合應用抗菌藥物，療程長，需要根據患者情況進行個體化給藥。臨床藥師通過查閱相關文獻，綜合患者病原學特點及經濟條件，協助臨床醫師進行抗感染方案的制定、優化，促使患者感染得以控制，體現了臨床藥師在重癥感染患者治療中的價值。