造血干細胞移植患者中鈣神經蛋白抑制劑致疼痛綜合征的文獻分析

童 玲，辛華雯，余愛榮（中部戰區總醫院臨床藥學科，湖北 武漢 430070）

移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）是造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）時常見的并發癥，而預防GVHD方案包括使用鈣神經蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）如環孢素（cyclosporine，CsA）、他克莫司（tacrolimus，FK506）等[1]。不斷有案例報道HSCT患者在使用CNI期間出現了一種常累及雙下肢的難治性疼痛綜合征，命名為鈣神經蛋白抑制劑致疼痛綜合征（calcineurin inhibitor-induced pain syndrome，CIPS），該綜合征最早在實體器官移植患者中報道[2]。其主要臨床特征包括雙下肢嚴重疼痛、對常用鎮痛藥物無應答、磁共振成像可見骨髓水腫以及骨顯像時示蹤劑可見攝取增加等。然而，目前少有研究分析HSCT患者中CIPS的特點、臨床表現和治療方案。為了更好的認識HSCT患者中發生的CIPS，本文收集了近30年的相關案例報道，并對患者的基本情況、臨床表現及治療方法等進行了匯總分析，以期為HSCT患者CIPS的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過檢索中國知網、維普、萬方、Google學術以及PubMed等數據庫，檢索時間段為1991年1月至2022年2月，中文檢索詞為“環孢素”、“他克莫司”、“鈣神經蛋白抑制劑”和“疼痛綜合征”；英文檢索詞為“tacrolimus”、“cyclosporine”、“calcineurin inhibitor-induced pain syndrome （CIPS）”、“posttransplant distal limb syndrome”、“symmetric bone pain syndrome”、“hematopoietic stem cell transplantation”、“bone marrow transplantation”、“cord blood stem cell transplantation”。納入標準：①個案報道；②造血干細胞移植；③明確疼痛綜合征為鈣神經蛋白抑制劑（包括CsA、FK506）導致。排除標準：①重復文獻；②綜述類文獻；③非中/英全文文獻。按照文獻納入與排除標準，最終納入11篇英文文獻，包含20例病例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，收集患者的年齡、性別、原發病以及HSCT類型，CIPS發生時間、臨床表現、CNI谷濃度以及其他檢驗和檢查結果，治療方案以及癥狀好轉時間。使用Excel 2016進行統計分析。

2 結果

2.1 患者基本特征

對納入的20例HSCT患者[3-13]進行定性和定量分析?；颊吣挲g2 ～ 68歲，平均年齡（36.5±20.5）歲，其中18歲以下3例（15.0%），18 ～ 50歲11例（55.0%），50歲以上6例（30.0%）。男性和女性各10例。

13例（65.0%）患者行骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT），3例（15.0%）行異基因造血干細胞移植，3例（15.0%）行臍帶血干細胞移植（cord blood stem cell transplantation，CBSCT），1例（5.0%）行外周造血干細胞移植（peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT），其中有3例為二次移植。導致HSCT的原因包括急性淋巴細胞白血病5例（25.0%），骨髓增生異常綜合癥5例（25.0%），急性髓性白血病4例（20.0%），慢性粒細胞白血病3例（15.0%），嚴重再生障礙性貧血2例（10.0%），乙型地中海貧血1例（5.0%）。

2.2 CNI谷濃度及其他檢驗結果

4例（20.0%）患者使用CsA作為初始免疫抑制劑，平均谷濃度為（249.6±134.7）ng·mL-1（范圍為92 ～ 419 ng·mL-1）。15例（75.0%）患者使用FK506作為初始免疫抑制劑；1例（5.0%）開始使用CsA，在第8天將CsA更換為FK506后發生CIPS。其中14例（70.0%）測量了FK506水平，平均谷濃度為（13.4±4.9）ng·mL-1（范圍為8 ～ 22 ng·mL-1）。

發生CIPS時，有2例（10.0%）患者ALP升高，8例（40.0%）ALP正常，10例（50.0%）數據缺乏；2例（10.0%）患者CK升高，8例（40.0%）CK正常，10例（50.0%）數據缺乏；1例（5.0%）患者LDH升高，6例（30.0%）LDH正常，13例（65.0%）數據缺乏。

2.3 影像學結果

3例（15.0%）患者骨掃描顯示有示蹤劑攝入增加，2例（10.0%）骨掃描正常，15例（75.0%）數據缺乏；4例（20.0%）患者MRI顯示有組織、肌肉或骨髓水腫，1例（5.0%）顯示椎骨的椎間盤突出，2例（10.0%）MRI正常，13例（65.0%）數據缺乏。

2.4 受累關節及癥狀

共18例（90.0%）患者下肢受累，其中15例僅累及雙下肢，1例腳、膝蓋和肩關節受累，1例大腿受累，1例下肢和臀部受累，1例下肢、手和后背受累，1例雙上肢和雙下肢受累。其中6例患者描述疼痛為電擊樣痛，4例伴有瘙癢癥狀，1例伴有震顫，另外9例僅描述了受累部位的疼痛。

2.5 CIPS發生時間

HSCT患者出現CIPS的中位時間為15.0（4.0，23.5）d。其中16例（80.0%）發生在用藥30 d內，1例（5.0%）發生在用藥1 ～ 3個月內，3例（15.0%）發生在用藥3個月后。

2.6 治療與轉歸

發生CIPS后，5例患者停用FK506，8例將FK506更換為CsA，2例將CsA更換為FK506，1例將FK506減量，1例將CsA減量，3例未調整CNI方案。5例在調整CNI方案的同時加用鈣通道阻滯劑（硝苯地平2例、尼群地平1例、地爾硫卓1例、氨氯地平1例）。9例患者使用了一種或多種鎮痛藥物，包括非甾體抗炎藥、阿片類藥物、氯胺酮、利多卡因、噴他佐辛、加巴噴丁和普瑞巴林，其中僅普瑞巴林有效。

1例患者未采取針對CIPS的治療，其結局為部分好轉；1例未調整CNI方案，在CIPS發生后9 d死于急性呼吸衰竭；1例將FK506更換為CsA，并加用尼群地平，癥狀未緩解，后因細菌性肺炎死亡；其余17例（85.0%）疼痛癥狀均好轉，癥狀好轉的中位時間為9.0（5.0，24.0）d。

3 討論

3.1 HSCT患者CIPS的臨床特征

免疫抑制劑是預防HSCT患者GVHD的主要手段，通過作用于T細胞增殖分化與激活的各階段，限制T細胞功能從而抑制免疫反應，其中CNI作為常用的免疫抑制劑，一般應用3 ～ 6個月[1]。CIPS是一種罕見且嚴重的并發癥，可明顯降低患者的生活質量。移植患者中CIPS的總體發生率為1% ～ 17%[14]。近年來，在自身免疫性疾病患者中也報道了CIPS的發生[15]。CIPS的典型特征是下肢劇烈疼痛，常為對稱性受累，X光片可見片狀骨質疏松，MRI可見骨髓水腫，骨掃描可見示蹤劑攝取增加[16]。常見的實驗室異常指標主要為ALP和CK升高。CIPS是一種排他性的診斷，通常需要與復雜性區域疼痛綜合征、缺血性壞死、多發性神經病和周圍血管疾病進行鑒別[17]。

本研究中，HSCT患者中發生CIPS無明顯性別差異，且成人和兒童中均有發生；導致HSCT的原因主要為急性淋巴細胞白血病和骨髓增生異常綜合癥。本研究發現HSCT患者中CIPS主要累及雙下肢（18例，90.0%），肩關節、臀部、手和后背也可受累。主要表現為受累關節疼痛，部分還伴有瘙癢、震顫等癥狀。HSCT患者中發生CIPS時FK506平均谷濃度為（13.4±4.9）ng·mL-1，較腎移植者低[18]，但CsA平均谷濃度為（249.6±134.7）ng·mL-1，較腎移植者高[18]。其中6例患者的CNI谷濃度超過治療窗（FK506：5 ～ 15 ng·mL-1，CsA：150 ～ 300 ng·mL-1）[19]，提示多數HSCT患者發生CIPS時CNI谷濃度并不高。本研究中僅有2例患者出現ALP和CK升高，提示實驗室檢查在CIPS的診斷中似乎不具有特異性。本研究中有5例進行了骨掃描，3例顯示有示蹤劑攝取增加；7例進行了MRI檢查，4例顯示有組織、肌肉或骨髓水腫，提示骨掃描和MRI檢查在CIPS的診斷中具有一定的價值。發生CIPS的HSCT類型多為BMT（65.0%），提示BMT患者可能更易發生CIPS；而Kida等[4]研究發現在該中心189例BMT和65例PBSCT患者中未觀察到CIPS的發生，而34例CBSCT患者中有2例出現了CIPS，與本研究結果不一致，因此HSCT類型與CIPS的發生是否相關還有待進一步研究。故無論是成人還是兒童患者，無論接受何種移植，使用CNI期間均應警惕CIPS的發生。

3.2 CIPS發生時間

本研究發現，HSCT患者多數在移植后1個月內發生CIPS，有的甚至在移植后第1天出現CIPS，且通過疼痛評估量表，部分患者報告的疼痛評分為10，與實體器官移植受者相比，HSCT患者的疼痛發生時間更早，且疼痛在某種程度上更具侵略性。筆者推測HSCT患者中出現的神經病理性疼痛可能與器官移植后CIPS的病因不同，具體差異尚不清楚?；加醒合到y疾病的患者在接受HSCT前已經使用了多種神經毒性藥物，在接受HSCT期間用藥種類繁多，這些均可能導致HSCT患者易產生這種并發癥，且發病時間較早。目前認為CIPS的可能機制包括：CNI誘導的血管變化會破壞骨灌注及通透性，從而導致骨內血管收縮和骨髓水腫；CNI通過增加α2 δ介導的脊髓中N-甲基-D-天冬氨酸受體的活性導致CIPS的發生，提示CIPS與創傷性神經損傷所致的神經性疼痛發生機制類似[20]。

3.3 HSCT患者中CIPS的治療

本研究中有17例將CNI減量、停用或更換CNI，其中16例疼痛癥狀好轉，有效率達94.1%，提示CNI的調整對于CIPS的治療至關重要。對于HSCT患者，更換CNI可能是最好且安全的方法，可以充分維持CNI濃度以預防GVHD[19]。本研究中有5例使用了鈣通道阻滯劑，其中有4例在調整CNI并聯用此類藥物后癥狀緩解，提示其對CIPS可能有效，這可能與其減少血管收縮和骨髓水腫的作用有關。此外，本研究中有1例使用普瑞巴林后癥狀好轉，而其他常規鎮痛藥物均無效。報道稱普瑞巴林可能通過與中樞神經系統中電壓門控鈣通道的亞基結合，減少谷氨酸、P物質、去甲腎上腺素和降鈣素基因相關肽的分泌，從而改善患者癥狀[11]。同時，本研究發現HSCT患者中CIPS癥狀好轉的中位時間為9.0（5.0，24.0）d，較腎移植受者更短。

綜上，當HSCT患者有嚴重的雙側下肢疼痛和/或瘙癢癥狀，臨床應考慮CIPS并盡快完善受累關節的MRI和骨掃描檢查以明確診斷，同時調整CNI方案，給予鈣通道阻滯劑或普瑞巴林等以緩解患者疼痛。