培唑帕尼致嚴重心功能不全1例

劉 芬，尹 月，陳素華，潘 勇，張艷華（.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 004；.湖南省腫瘤醫院藥學部，湖南 長沙 40000；.中山大學附屬第七醫院藥劑科，廣東 深圳 5807）

1 臨床資料

患者，男性，63歲，既往高血壓病史20余年，血壓最高可達150/105 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），長期規律口服馬來酸左氨氯地平片（2.5 mg，qd）、琥珀酸美托洛爾緩釋片（25 mg，qd）降壓治療，自述血壓控制在100 ～ 110/50 ～ 60 mm Hg。2020年10月患者出現腰痛伴左側小腿外側放射痛，診斷為“左腎癌骨轉移”。2021年1月19日行L5轉移手術切除及骨水泥加固術，術后行L5-S1放療。病理示伴肉瘤樣分化的透明細胞型腎細胞癌。4月13日復查腰椎MRI示雙側腎上腺轉移瘤較前明顯增大，5月17日骨掃描示多發性骨轉移。6月2日起使用培唑帕尼片（800 mg，qd）靶向治療?；€心電圖示竇性心率78 次·min-1，心臟超聲示左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）為59%，左室舒張功能減低，心肌酶譜未測，血壓124/62 mm Hg。治療期間出現血壓升高、一過性腹瀉、手足綜合征，可以耐受，未予特殊處理。7月6日患者出現活動后氣短，LVEF 55%，NYHA心功能分級為Ⅱ級。予患者沙庫巴曲纈沙坦鈉片（50 mg，bid）治療后癥狀好轉。9月22日因嚴重腹瀉暫停培唑帕尼治療，10月6日腹瀉好轉后將培唑帕尼劑量調整為600 mg，qd繼續服用。5 d后患者再次出現喘憋，NT-proBNP 3362 pg·mL-1，LVEF 45%，NYHA心功能Ⅳ級。停用培唑帕尼后患者喘憋好轉。10月22日復查心臟超聲示：LVEF 35%，NT-proBNP 5139 pg·mL-1。11月2日起予患者沙庫巴曲纈沙坦鈉片（50 mg，bid）、阿替洛爾片（12.5 mg，bid）、螺內酯片（20 mg，qd）、地高辛片（0.13 mg，qd）、呋塞米片（20 mg，qd）聯合治療心功能不全。11月24日患者喘憋好轉，竇性心率88次·min-1，血壓109/53 mm Hg，LVEF 65%，NT-proBNP 3541 pg·mL-1?；颊吆罄m未再使用培唑帕尼治療。

2 討論

2.1 關聯性評價

按照諾氏評估量表，培唑帕尼致心功能不全已有報道[1]（+1），本例患者首次服用培唑帕尼第35天后出現氣短，LVEF 55%，NYHA心功能Ⅱ級（+2），后因腹瀉停用培唑帕尼，腹瀉好轉后重啟培唑帕尼治療后5 d再次出現喘憋（+2），癥狀加重，LVEF降低至35%～ 45%，NYHA心功能Ⅳ級（+1），停藥并治療后癥狀緩解（+1）。但患者高血壓病史20余年，服用培唑帕尼之前左室舒張功能減低，不能排除高血壓導致心功能不全的可能性（-1）。綜上，采用諾氏藥品不良反應評估量表對本例患者發生的不良反應進行關聯性評價，總得分為6分，即患者心功能不全的發生與培唑帕尼“很可能”相關。

2.2 培唑帕尼致心功能不全的可能機制

培唑帕尼是一種口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（ fibroblast growth factor receptor，FGFR）等發揮作用。培唑帕尼致心功能不全的機制尚不明確，可能與該藥抑制的靶點相關[1]。研究[2]顯示VEGFR酪氨酸結構敲除的小鼠在壓力超負荷條件下無法代償性調節早期心臟重塑，增加猝死的風險。心肌細胞PDGFR信號傳導在應激誘導的心臟血管生成中起著至關重要的作用，PDGFR敲除的小鼠暴露于負荷誘導的壓力導致心功能不全和心力衰竭[3]。FGFR與心肌收縮力相關，FGFR受體急性表達可增強心肌細胞收縮力，慢性表達可致心肌細胞顯著肥大并保持收縮功能[4]，抑制FGFR受體可能影響心臟重塑。

2.3 培唑帕尼致心功能不全的風險因素

根據相關指南[5]，腫瘤治療相關心血管毒性的風險因素包括有心血管毒性的抗腫瘤藥物、胸部放療、心臟疾病史、基線心臟生物標志物異常、年齡、基礎疾病和生活方式等。最新回顧性研究認為培唑帕尼啟動前的蒽環類藥物累積劑量＞ 225 mg·m-2、年齡≥60歲和BNP≥50 pg·mL-1是軟組織肉瘤患者使用培唑帕尼致嚴重心功能不全的預測因素[6]。國內外個案報道發現年齡、基礎疾病、心臟疾病史、既往使用具有心血管毒性的抗腫瘤藥物（蒽環類、吉西他濱）可能是培唑帕尼致嚴重心功能不全的常見高危因素[7-14]。本例患者63歲，既往高血壓病史20年，培唑帕尼治療前左室舒張功能減低（LVEF 59%），屬于腫瘤治療相關心血管毒性的高?；颊?，建議進行一級預防的同時加強心電圖、超聲心動圖和生物標志物的監測。

2.4 培唑帕尼致心功能不全的臨床特點

培唑帕尼致心功能不全發生率約為11% ～ 15%，嚴重心功能不全發生率＜ 1%[1]。文獻[7-14]報道培唑帕尼所致嚴重心功能不全的癥狀多為心悸、乏力、呼吸急促、運動耐力降低、心電圖異常，偶有心率加快，偶見雙下肢水腫，血壓、血氧飽和度、呼吸基本正常，LVEF值隨心功能不全癥狀加重進行性降低，肌鈣蛋白正?；蜉p微升高，BNP顯著升高。本例患者癥狀與以往文獻報道基本相符，表現為喘憋、運動耐力降低，心率、血壓、呼吸基本正常，LVEF、BNP顯著升高，肌鈣蛋白正?；蜉p微升高。指南[5]認為酪氨酸激酶抑制劑致心臟毒性多數可逆、非劑量依賴性、致心肌收縮力暫時性喪失，而不引起超微結構異常，屬于Ⅱ型心臟毒性?；仡櫺苑治?項舒尼替尼Ⅲ期臨床研究的安全性數據發現，舒尼替尼所致心功能不全大多數可逆（56.7%）[15]，這與指南相符。培唑帕尼致心臟毒性較少見，筆者分析以往報道的15例培唑帕尼致心臟毒性的患者情況，結果顯示該藥致心功能不全的平均發生時間為給藥后66 d，最快為給藥后5 d。4例患者死亡，11例轉歸良好。3例患者發生心功能不全后減量或等量重啟培唑帕尼均再次發生心功能不全。但由于個案信息數據有限，不能全面反映培唑帕尼致心功能不全的臨床特點，仍需更多研究證實。藥品說明書建議應根據患者心功能不全的嚴重程度停用或永久停用培唑帕尼。

綜上，培唑帕尼致嚴重心功能不全的發生率低，發生機制尚不明確。建議臨床應用該藥時應提高警惕，篩查危險因素，關注患者癥狀與體征，監測心電圖、超聲心動圖、生物標志物等，早發現早治療是防止培唑帕尼引起心功能惡化的最關鍵措施。